РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ЗАСТОСУВАННЯ ВИСОКИХ ДОЗ АТОРВАСТАТИНУ*
ПІСЛЯ ІНСУЛЬТУ ТА ТРАНЗИТОРНИХ ІШЕМІЧНИХ АТАК

Скорочений виклад

Організатори дослідження SPARCL
(Запобігання інсульту шляхом агресивного зниження рівня холестерину)
N Eng J Med 2006; 355:549-559

Незважаючи на ефективність багатьох стратегій превентивної терапії, пацієнти, що мали інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), продовжують перебувати у групі ризику як гострої церебро-васкулярної катастрофи, так і коронарних чи інших серцево-судинних подій. Лікування інгібіторами 3-гідрокси-3-метилглутарил коензиму А редуктази (статинами) знижує ризик інсульту у хворих з ішемічною хворобою серця та підвищеним ризиком інших серцево-судинних захворювань. Мета-аналіз 90 000 пацієнтів, включених у попередні дослідження статинів, засвідчив, що зменшення ризику гострих церебро-васкулярних подій головним чином пов’язане із зниженням рівня холестерину ліпопротеїнів низької густини (ЛПНГ). Немає даних щодо того, чи застосування статинів знижує ризик інсульту в тих, хто мав його (чи ТІА) в анамнезі.

Дослідження SPARCL (The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) було розроблено для визначення того, чи щоденне застосування 80 мг аторвастатину знижуватиме ризик інсульту у хворих без ішемічної хвороби серця, котрі разом з тим перенесли інсульт чи ТІА протягом останніх 6 місяців.

МЕТОДИ

Гіпотеза дослідження і популяція хворих

Первинною гіпотезою дослідження було те, чи знижує лікування аторвастатином у дозі 80 мг/добу ризик летального і нелетального інсульту в пацієнтів з наявністю останнього (або ТІА) в анамнезі. Хворими, придатними для дослідження, були чоловіки та жінки віком понад 18 років із інсультом (ішемічним або геморагічним) чи ТІА (діагностованими неврологом в інтервалі до 30 днів після початку події), що сталися за 1–6 місяців перед рандомізацією. Пацієнтів із геморагічним інсультом включали в дослідження, якщо, на думку дослідника, вони перебували у групі ризику з приводу ішемічного інсульту чи ішемічної хвороби серця. Інсульт визначали за наявністю фокальних вогнищевих симптомів ураження центральної нервової системи судинного походження, що існували принаймні 24 години; ТІА визначалася при розладах церебральних чи зорових функцій в інтервалі до 24 годин, ймовірно, внаслідок атеросклерозу. Хворі повинні були ходити і мати не більше 3 балів за модифікованою шкалою Ранкіна (діапазон останньої — від 0 до 6, причому вищий бал вказує на вираженішу інвалідизацію або смерть), а також мати рівень холестерину ЛПНГ не менше 100 мг/дл (2,6 ммоль/л), але не більше 190 мг/дл (4,9 ммоль/л). Критерії виключення включали фібриляцію передсердь, інші серцеві причини емболії і субарахноїдальний крововилив. Пацієнтів включали в дослідження з вересня 1998 до березня 2001 року.

Протокол дослідження

Хворі, які приймали ліпідознижуючі середники, мали припинити їх використовувати за 30 днів перед скринінговою фазою дослідження. В інтервалі 30 днів після початкового скринінгового візиту придатних пацієнтів рандомізували на подвійно сліпий режим лікування в щоденній дозі 80 мг аторвастатину чи плацебо. Протягом дослідження всім хворим рекомендували дотримуватися дієтичних вимог Національної освітньої програми з холестерину (крок 1) чи її аналогів. Візити в динаміці були заплановані через 1, 3 і 6 місяців після включення в дослідження і кожні 6 місяців після цього. Пацієнти, які вижили, робили останній візит до лікаря в березні-червні 2005 року.

Показники ефективності

Первинним показником ефективності був часовий період від моменту рандомізації до появи першого нелетального чи летального інсульту. Також існувало сім наперед заданих вторинних комплексних показників: інсульт або ТІА, серйозна коронарна подія (смерть серцевого походження, нелетальний інфаркт міокарда чи реанімаційні заходи після зупинки серця), серйозна серцево-судинна подія (інсульт плюс будь-яка серйозна коронарна подія), будь-яка коронарна подія (гостра коронарна подія плюс процедура реваскуляризації на вінцевих судинах, нестабільна стенокардія чи стенокардія або ішемія міокарда, що вимагали негайної госпіталізації), процедура реваскуляризації (на вінцевих, сонних чи периферичних судинах) і будь-яка серцево-судинна подія (будь-що з названого вище плюс клінічно виражене захворювання периферичних судин). Індивідуальні компоненти комплексних кінцевих точок і смерті від будь-яких причин були також наперед визначеними вторинними показниками.

Оцінка безпеки

Проводилися повні клініко-лабораторні обстеження, а також електрокардіографія, котрі інтерпретувалися в центральній лабораторії при скринінгу, через регулярні часові інтервали протягом дослідження та при завершенні останнього. Безпеку препарату вивчали шляхом оцінки типу, частоти, важкості і тривалості будь-якого зафіксованого побічного ефекту, а також на основі вітальних показників, фізикального обстеження і лабораторних тестів.

Статистичний аналіз

Дослідження було розроблено із 90% статистичною обґрунтованістю з метою виявлення абсолютного 25% зниження первинної кінцевої точки у групі аторвастатину порівняно з плацебо-групою при середньому періоді спостереження 5 років із двостороннім рівнем достовірності Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ

Із 6670 придатних хворих, котрі пройшли скринінг, 4731 особа (70,9%) відповідали критеріям включення і зазнали рандомізації (рис. 1).

Рис. 1. Скринінг, включення пацієнтів у дослідження і його наслідки.

Середня тривалість періоду спостереження становила 4,9 року (у діапазоні від 4,0 до 6,6 років серед тих, хто вижив). Також серед осіб, що вижили, не відзначено достовірної різниці в кількості пацієнтів у кожній групі лікування, що не з’явилися на спостережні візити (Р = 0,42). Більше хворих у плацебо-групі порівняно з групою аторвастатину відмовилися від попередньої згоди в участі після рандомізації (Р = 0,07), припинили використовувати тестований препарат (20,2% на противагу 15,4% спостережного часу первинної кінцевої точки відповідно; Р = 0,07) і почали відкрито приймати недосліджуваний середник статинового ряду (7,5% на противагу 1,0% спостережного часу первинної кінцевої точки відповідно; загальна різниця в застосуванні статинів між групами становила 78,1%).

Після рандомізації хворі також відкрито приймали аспірин та інші антитромбоцитарні ліки (94,1% осіб у плацебо-групі і 93,6% осіб у групі аторвастатиу); інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (46,8% і 46,9% відповідно); похідні дигідропіридину (29,6% і 27,8% відповідно); бета-адреноблокатори (33,4% і 31,5% відповідно); антагоністи рецепторів ангіотензину-II (14,8% і 14,1% відповідно); антагоністи вітаміну К, включаючи варфарин (12,4% і 12,2% відповідно) чи статини (25,4% і 11,4% відповідно). Аторвастатин найчастіше відкрито застосовували як недосліджуваний статин в обох групах.

Середні рівні холестерину ЛПНГ на початку дослідження були близькі в обох групах. Через місяць після рандомізації рівень холестерину ЛПНГ у групі аторвастатину знизився до 61,3 ± 0,4 мг/дл (1,58 ± 0,01 ммоль/л) (на 53%, Р < 0,001) і мало змінився у плацебо-групі — 133,5 ± 0,5 мг/дл (3,45 ± 0,01 ммоль/л) (Р = 0,65). Середні показники ліпідів протягом дослідження були такими: холестерин ЛПНГ — 72,9 ± 0,5 мг/дл (1,89 ± 0,01 ммоль/л) у групі аторвастатину порівняно з 128,5 ± 0,5 мг/дл (3,32 ± 0,01 ммоль/л) у плацебо-групі; холестерин ліпопротеїнів високої густини (ЛПВГ) — 52,1 ± 0,3 порівняно з 51,0 ± 0,3 мг/дл (1,35 ± 0,01 на противагу 1,32 ± 0,01 ммоль/л) відповідно (Р = 0,006); загальний холестерин — 147,2 ± 0,6 порівняно з 208,4 ± 0,6 мг/дл (3,81 ± 0,02 на противагу 5,39 ± 0,02 ммоль/л) відповідно (Р < 0,001) і тригліцериди — 111,5 ± 1,3 порівняно з 145,0 ± 1,3 мг/дл (1,26 ± 0,01 на противагу 1,64 ± 0,01 ммоль/л) відповідно (Р < 0,001).

Первинної кінцевої точки (будь-який нелетальний чи летальний інсульт) досягли 265 пацієнтів у групі аторвастатину і 311 хворих у плацебо-групі (невивірене Р = 0,05) (таблиця 1).

Таблиця 1. Величини співвідношення ризику
для первинних і вторинних показників ефективності

*Брали до уваги лише першу подію в кожного пацієнта. ^†Співвідношення ризику (СР) лікування і величини Р підраховували на основі регресійної моделі, вивіреної щодо географічного регіону, події, з приводу якої хворого включали в дослідження, часового періоду від цієї події, статі і віку на початку дослідження. ДІ — довірчий інтервал. ^‡Кількість пацієнтів у прогностичних підгрупах не дорівнює кількості хворих у групі загального прогнозу, оскільки в деяких залучених осіб сталося кілька подій або прогноз неможливо було піддати субсистематизації. ^§Реваскуляризація включала процедури реваскуляризації на вінцевих, сонних та периферичних судинах.

Абсолютна різниця рівнів Каплана-Меєра за п’ять років становила 2,2% (95% довірчий інтервал 0,2–4,2). У цілому 136 пацієнтів у плацебо-групі і 154 хворих у групі аторвастатину померли від неінсультних причин до того, як у них виник нелетальний інсульт. Після наперед визначеної вивірки щодо початкових факторів аторвастатин асоціювався із 16,0% відносним зниженням ризику нелетального чи летального інсульту (співвідношення ризику 0,84; 95% довірчий інтервал 0,71–0,99; Р = 0,03) (таблиця 1 і рисунок 2).

Рис. 2. Криві Каплана-Меєра для інсульту та ТІА. Результати подано з наперед визначеними вивірками щодо географічного регіону, події, з приводу якої хворого включили в дослідження (інсульту чи ТІА), часу з моменту виникнення цієї події, статі і початкового віку при першій появі летального чи нелетального інсульту (рисунок А), летального інсульту (рисунок В), нелетального інсульту (рисунок С) і інсульту чи ТІА (рисунок D). СР — співвідношення ризику, ДІ — довірчий інтервал.

Наперед визначений аналіз 4162 пацієнтів згідно з протоколом засвідчив 18,0% відносне зниження ризику інсульту у групі аторвастатину порівняно із плацебо-групою (співвідношення ризику 0,82; 95% довірчий інтервал 0,69–0,98; Р = 0,03).

Аналіз вторинних кінцевих точок засвідчив зниження поєднаного ризику інсульту та ТІА. Ризик серцево-судинних подій, включаючи серйозні коронарні епізоди і процедури реваскуляризації, суттєво знижувався (таблиця 1). Не відзначено достовірної різниці між групами лікування в показниках загальної смертності (включаючи і пов’язану з раком). Величини Каплана-Меєра для дібраних компонентів вторинних кінцевих точок подано на рисунку 3.

Рис. 3. Криві Каплана-Меєра для коронарних і серцево-судинних подій. Результати подано з наперед визначеними вивірками щодо географічного регіону, події, з приводу якого хворого включили в дослідження (інсульту чи ТІА), часу з моменту виникнення цієї події, статі і початкового віку при першій появі будь-якого коронарного епізоду (гострої коронарної події плюс процедура коронарної реваскуляризації, нестабільної стенокардії чи стенокардії або ішемії, що потребували ургентної госпіталізації) (рисунок А), будь-якого серйозного коронарного епізоду (смерті кардіогенного походження, нелетального інфаркту міокарда, реанімаційних заходів після зупинки серця) (рисунок В), будь-якої серйозної серцево-судинної події (первинна подія плюс будь-яка серйозна коронарна подія) (рисунок С) і будь-якої серцево-судинної події (будь-що з вищенаведеного плюс клінічно достовірне захворювання периферичних судин) (рисунок D). СР — співвідношення ризику, ДІ — довірчий інтервал.

Віддалений аналіз засвідчив достовірні різниці в ефекті лікування (співвідношення ризику), ґрунтуючись на типі інсульту, що стався протягом дослідження (ішемічний, геморагічний або некласифікований), коли інші варіанти церебро-васкулярних катастроф вважалися за обмежуючі події (Р = 0,01 за критерієм відношення ймовірностей). Специфічні щодо причини вивірені співвідношення ризику у групі аторвастатину порівняно із плацебо-групою становили 0,78 (95% довірчий інтервал 0,66–0,94) для ішемічного, 1,66 (95% довірчий інтервал 1,08–2,55) для геморагічного і 0,55 (95% довірчий інтервал 0,21–1,40) для некласифікованого інсульту. Із 492 пацієнтів, що мали принаймні один ішемічний інсульт, 218 перебували у групі аторвастатину і 274 — у плацебо-групі; із 88 хворих, що мали принаймні один геморагічний інсульт, 55 перебували у групі аторвастатину, а 33 — у плацебо-групі, а з 19 осіб, у котрих розвинувся хоча б один некласифікований інсульт, 7 належали до групи аторвастатину, а 12 — до плацебо-групи. Частота летального геморагічного інсульту достовірно між групами не відрізнялася (17 випадків у групі аторвастатину і 18 — у плацебо-групі).

При оцінці безпеки не виявлено достовірної міжгрупової різниці у частоті серйозних побічних ефектів (таблиця 2).

Таблиця 2. Частота побічних ефектів і змінених лабораторних показників

Спостерігали п’ять випадків рабдоміолізу (два у групі аторвастатину і три — у плацебо-групі). Персистуюче підвищення аланін- і аспартатамінотрансферази (більш ніж у 3 рази порівняно з показниками верхньої межі норми при двох послідовних вимірах) було частішим у групі аторвастатину (51 хворий або 2,2%), ніж у плацебо-групі (11 пацієнтів або 0,5%; Р<0,001 за критерієм хі-квадрат). Не відзначено випадків печінкової недостатності.

ДИСКУСІЯ

Це проспективне, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження засвідчило, що лікування аторвастатином у добовій дозі 80 мг знижувало ризик наступного інсульту у хворих без ішемічної хвороби серця з рівнем холестерину ЛПНГ в діапазоні 100–190 мг/дл, котрі недавно мали інсульт або ТІА. Саме дослідження не мало на меті оцінити вплив лікування на ризик смерті від будь-якої причини чи окремо на летальний або нелетальний інсульти, але ризик летального інсульту при ньому достовірно знижувався. Зниження ризику нелетального інсульту співвідносилося з терапевтичним ефектом, але не було достовірним.

Хоча при включенні в дослідження пацієнти не мали ішемічної хвороби серця, ризик серцево-судинних подій, включаючи серйозні коронарні епізоди і процедури реваскуляризації, так само суттєво знижувався. На основі наших даних можна сказати, що протягом 5 років треба пролікувати 46 пацієнтів (95% довірчий інтервал 24–243) для запобігання одному інсульту, 29 (95% довірчий інтервал 18–75) — для запобігання одній серйозній серцево-судинній події і 32 (95% довірчий інтервал 22–59) — для уникнення однієї процедури реваскуляризації. Подібні переваги виявляли незважаючи на підвищене відкрите застосування недосліджуваних статинів протягом дослідження, що свідчить про обґрунтованість терапевтичного ефекту.

Як і очікувалося, позитивний вплив терапії статинами на ризик рецидивуючого інсульту виник унаслідок зниження ризику інфаркту мозку — сам механізм значною мірою пов’язаний із зменшенням рівня холестерину ЛПНГ. Нижчий середній рівень холестерину ЛПНГ, досягнутий при застосуванні аторвастатину порівняно з плацебо-групою, підтверджує цю гіпотезу. Інші ймовірні механізми включають багато можливих плейотропних ефектів.

Наші результати контрастують із результатами Дослідження захисту серця (HPS), при якому не виявили зниження ризику інсульту серед хворих із церебро-васкулярними захворюваннями (10,4% хворих у групі, що приймала статини, мали рецидив інсульту, у плацебо-групі цей показник становив 10,5%). Можливим поясненням таких результатів є те, що пацієнтів у дослідження HPS включали в середньому через 4,3 року після індексованої події, тоді як ризик рецидиву найвищий у перші 5 років після інсульту. Іншим поясненням може бути вираженіше зниження холестерину ЛПНГ у нашому дослідженні порівняно з HPS (56 мг/дл [1,4 ммоль/л] на противагу 39 мг/дл [1,0 ммоль/л]).

Хоча хворих з ішемічною хворобою серця виключали вже на початку дослідження, протягом реалізації останнього 9,2% (434 хворих) мали коронарний епізод чи процедуру некоронарної реваскуляризації. Застосування аторвастатину знижувало ризик цих подій. Наші спостереження доповнюють висновки попередніх досліджень, у котрі залучали пацієнтів із підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань і згідно з якими терапія статинами зменшує рівень атеросклеротичних ускладнень. Наші результати підтверджують концепцію, що з точки зору використання названих ліків інсульт або ТІА слід розглядати як ризик-еквіваленти ішемічної хвороби серця.

У нашому дослідженні загальні переваги в поняттях зменшення ризику інсульту були достовірні, незважаючи на зростання геморагічного інсульту у групі аторвастатину. У впливі аторвастатину на ішемічний та геморагічний інсульт спостерігали статистичну гетерогенність. Зростання частоти внутрішньочерепного крововиливу у хворих, лікованих 40 мг симвастатину, зауважили вже в дослідженні HPS. Епідеміологічний аналіз дає підстави припустити існування асоціації між низьким рівнем холестерину і внутрішньомозковим крововиливом. Дослідження статинів, проведені головним чином на пацієнтах без церебро-васкулярних захворювань, засвідчили зниження рівня холестерину ЛПНГ до 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) чи навіть нижче без збільшення частоти геморагічного інсульту. Невелика кількість хворих із внутрішньомозковим крововиливом на початку нашого дослідження не дає можливості зробити якийсь чіткий висновок щодо відносних ризиків та переваг терапії статинами у цій популяції. Потенційний ризик рецидивуючого крововиливу слід брати до уваги під час прийняття рішення щодо призначення статинів хворим, що мали в минулому геморагічний інсульт.

Отже, можна сказати, що у хворих із недавнім інсультом чи ТІА застосування аторвастатину в добовій дозі 80 мг зменшувало ризик гострих церебро-васкулярних катастроф, серйозних коронарних подій і процедур реваскуляризації. Такі результати підтримують ініціацію терапії цим препаратом відразу після інсульту або ТІА.

Підготував Юрій Матвієнко

• * Препарат зареєстрований в Україні компанією “Пфайзер” під назвою ЛІПРИМАР.