Противомикробная терапия инфекций в отделениях интенсивной терапии. Роль врача-инфекциониста

Сокращенное изложение

S. Esposito, S. Leone
International Journal Antimicrobial Agents 2007; 29:494–500

1. Введение

Нозокомиальные инфекции (НИ) — самое частое осложнение у стационарных больных. В настоящее время у 5–10% пациентов, госпитализированных в больницы неотложной помощи, развивается одна или более инфекций; за последние десятилетия такой риск неуклонно возрастает [1, 2]. В США ежегодно НИ развиваются более чем у 2 миллионов лиц, включая 5–35% пациентов, госпитализированных в ОИТ [3].

Более 60% всех нозокомиальных инфекций преставлены тремя видами заболеваний: пневмония (связанная, как правило, с искусственной вентиляцией легких), инфекции мочевыводящих путей (ИМП) (как правило, связанные с установкой катетера) и первичная инфекция системы кровообращения (ИСК) (связанная с наличием внутрисосудистого устройства) [4]. Richards M. J. et al. сообщили, что у больных с пневмонией чаще всего высеивался Staphylococcus aureus (17%), среди идентифицированных возбудителей 59% были представлены грамотрицательными бактериями; у пациентов с ИМП в основном высевалась Escherichia coli (19%); а у больных с ИСК — коагулазо-отрицательные стафилококки (39%); S. aureus (12%) встречался с такой же частотой, как и энтерококки (11%) [4]. До 70% инфекций было вызвано микроорганизмами, резистентными к одному и более антибиотикам [3].

При сравнении распространенности резистентных микроорганизмов, выявленных в январе-декабре 2003 г. и в период между 1998–2002 гг., отмечалось постоянное возрастание частоты случаев резистентности к антибиотикам [5]. Количество штаммов Pseudomonas aeruginosa, резистентных к цефалоспоринам третьего поколения, имипенему и хинолонам, выросло соответственно на 20, 15 и 9%. Процент штаммов S. aureus, резистентных к метициллину (SAРМ), оксациллину или нафциллину, постоянно возрастал и достиг 60%. Распространенность штаммов E. coli и Klebsiella pneumoniae, резистентных к цефалоспоринам третьего поколения и азтреонаму, составляла 5,8 и 20,6% соответственно.

В данном обзоре отражена проблема клинического значения резистентности к противомикробным средствам и подходы к лечению НИ в ОИТ.

2. Стафилококки, резистентные к метициллину

S. aureus, резистентный к метициллину (SAРМ), впервые был описан в 1961 г., данная инфекция представляет проблему для системы здравоохранения в целом мире и по сей день [6]. Сейчас SAРМ — наиболее распространенный антибиотикорезистентный возбудитель в больницах США, оказывающий значительное влияние на заболеваемость и смертность больных [7]. С помощью мета-анализа (Cosgrove S. E. et al.) 31 исследования при участии 3963 больных прослеживалось достоверное повышение уровня смертности по причине бактериемии, обусловленной SAРМ [8]. В настоящее время препаратами выбора для лечения инфекций, вызванных SAРМ, остаются гликопептиды, поскольку описано всего лишь несколько случаев резистентности стафилококков к данной группе антибиотиков [12, 13].

Несмотря на высокую активность in vitro гликопептидов в отношении стафилококков, D. Nathwani выявил, что данные антибиотики по причине своих фармакокинетических и фармакодинамических особенностей могут быть не настолько эффективными в лечении инфекций нижних отделов дыхательных путей (ИНОДП) [14].

В последнее время появились новые препараты, активные против SAРМ. Линезолид* является первым представителем класса антибиотиков с уникальной структурой — оксазолидинонов. Данный антибиотик воздействует на грамположительные микроорганизмы, резистентные к другим противомикробным препаратам, включая SAРМ [15]. Согласно результатам многонационального рандомизированного двойного слепого исследования, проведенного с целью сравнения клинической эффективности линезолида и ванкомицина при лечении госпитальной пневмонии, частота клинического ответа достигала 53,4% в группе линезолида и 52,1% — в группе ванкомицина. Частота микробиологического успеха также была подобной (67,9% в группе линезолида и 71,8% в группе ванкомицина) [16]. Аналогичные результаты были получены в рандомизированном открытом исследовании Stevens D. L. et al., в котором сравнивалась эффективность линезолида и ванкомицина при лечении взрослых госпитальных больных с известной или заподозренной инфекцией, вызванной SAРМ [17].

Квинупристин/дальфопристин (К/Д) in vitro высокоактивен против SAРМ. Доказано, что К/Д аналогичен ванкомицину для лечения нозокомиальной пневмонии, обусловленной грамположительными микроорганизмами. Клинические результаты у пациентов, инфицированных SAРМ, в отношении которых было проведено микробиологическое исследование, между двумя группами лечения не отличались [18].

Недавно на рынке появились новые противомикробные препараты — тигециклин и даптомицин. Однако пока нет клинических данных относительно лечения инфекций ОИТ с помощью указанных антибиотиков. Тигециклин оказывает бактериостатический эффект на большинство возбудителей, однако характеризуется широким спектром противомикробной активности и повышенной пенетрацией в большинство тканей.

Даптомицин — антибиотик класса липопептидов, характеризующийся быстрым бактерицидным действием на S. aureus. Он эффективен для инфекций системы кровообращения, обусловленных S. aureus, однако инактивируется сурфактантом легких и, следовательно, данный препарат не пригоден для лечения пневмонии.

3. Энтерококки, резистентные к ванкомицину

Энтерококки, резистентные к ванкомицину (ЭРВ), в настоящее время являются ведущими возбудителями нозокомиальных инфекций. ЭРВ впервые были описаны в 1987 г. в Европе, на протяжении 10 лет данные микроорганизмы стали самыми грозными возбудителями в больницах США. Доказано, что большинство пациентов с ЭРВ лечилось в ОИТ [22].

DiazGranados et al. провели систематический обзор 9 исследований с анализом 1612 случаев для изучения влияния резистентности к ванкомицину на смертность от бактериемии, обусловленной ЭРВ. Установлено, что среди больных с бактериемией, вызванной ЭРВ, риск смерти выше, чем в случае этиологии сепсиса, связанной с энтерококками, чувствительными к ванкомицину [25].

Энтерококки резистентны ко многим противомикробным средствам, поэтому выбор препаратов для лечения соответствующих инфекций ограничен: фосфомицин, фурадонин, фторхинолоны, доксициклин и левомицетин. Тейкопланин in vitro активен против энтерококков с генотипом VanB и VanC [26]. Для специфического лечения инфекций, вызванных ЭРВ, одобрено два класса антибиотиков: стрептограмины и оксазолидиноны. Доказана эффективность квинупристина/дальфопристина (К/Д) при лечении инфекций ЭРВ, обусловленных Enterococcus faecium, тогда как Enterococcus faecalis резистентен к данному антибиотику. Клинический ответ на лечение К/Д среди больных с бактериемией достигал 60–70% [27]. Линезолид характеризуется практически неизменной активностью против энтерококков. Согласно результатам исследования [28], МИК линезолида для 180 образцов различных энтерококков составляла 1–4 мкг/мл независимо от чувствительности микроорганизмов к ванкомицину. Клиническими исследованиями доказано, что эффективность линезолида, как минимум, не ниже, чем К/Д, тогда как количество побочных реакций меньше [29].

Для лечения инфекций, обусловленных ЭРВ, были разработаны новые антибиотики: даптомицин и тигециклин. Согласно результатам исследования [30], даптомицин активен против штаммов энтерококков, резистентных к ванкомицину, а тигециклин — против всех штаммов энтерококков.

4. Грамотрицательные микроорганизмы, синтезирующие β-лактамазу расширенного спектра действия

Впервые β-лактамаза расширенного спектра действия (βЛРСД) у грамотрицательных бактерий была выявлена в Европе и вскоре в США, теперь данный вид резистентности к противомикробным препаратам распространен во всем мире. Наличие энтеробактерий, синтезирующих βЛРСД, осложняет лечение, поскольку у данных микроорганизмов часто имеет место полирезистентность к антибиотикам.

В настоящее время для лечения инфекций, вызванных βЛРСД-синтезирующими микроорганизмами, в США одобрены следующие антибиотики: карбапенемы, цефепим, аминогликозиды и фторхинолоны. Несмотря на активность in vitro, в США комбинации β-лактамов с ингибиторами β-лактамазы не одобрены для лечения указанных инфекций. Самыми надежными антибиотиками считаются карбапенемы. Paterson D. L. et al. установили, что лечение карбапенемами (как правило, имипенемом) было связано с более значительным снижением показателей 14-дневной смертности, чем при применении других антибиотиков, обладавших in vitro активностью против бактерий, синтезирующих βЛРСД (4,8% в противовес 27,6%) [37]. Kang C. И. et al. на основе анализа 133 случаев бактериемии, вызванной синтезирующими βЛРСД штаммами E. coli и K. pneumoniae, установили, что 30-дневная смертность достигла 25,6%. Смертность оказалась ниже в группах пациентов, лечившихся карбапенемом и ципрофлоксацином, хотя полученные результаты не являлись статистически достоверными [38].

5. Грамотрицательные микроорганизмы, синтезирующие металло-β-лактамазу

С 1991 г., когда в Японии был впервые выявлен штамм P. aeruginosa, синтезировавший метало-β-лактамазу (МβЛ), такие микроорганизмы были идентифицированы во всем мире [39, 40]. Выбор антибиотиков для лечения указанных инфекций значительно ограничен и включает, в зависимости от результатов антибиотикограммы, фторхинолоны, тетрациклины, аминогликозиды, азтреонам и колистин. В настоящее время для эмпирической терапии МβЛ-синтезирующих возбудителей преимущество отдается колистину. В последнее время появилось немало сообщений об эффективности колистина при инфекциях, вызванных МβЛ-микроорганизмами. Karabinis А. et al. описали клинический случай успешного лечения колистином септического шока, вызванного K. pneumoniae, резистентной ко всем существующим антибиотикам, включая карбапенемы [41]. Garnacho-Montero J. et al. сообщили, что колистин являлся безопасной и эффективной (излечение в 57% случаев) альтернативой имипенему при лечении пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких и вызванной резистентными к карбапенемам штаммами Acinetobacter baumannii [42]. Во время исследования in vitro [43] было установлено, что тигециклин активен против грамотрицательных возбудителей, синтезирующих МβЛ.

6. Адекватная и неадекватная противомикробная терапия

Риск смерти значительно повышается, если первичная эмпирическая терапия оказалась неадекватной и возникла необходимость в изменении лечебной тактики. F. Alvarez-Lerma обнаружил, что среди 490 случаев пневмонии, развившейся в ОИТ, в 214 (43,7%) случаях возникла необходимость в смене антибиотика вследствие развития резистентности (62,1%) или отсутствия клинического ответа на лечение (36,0%). Смертность от пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких, была значительно ниже среди пациентов, изначально получавших адекватную антибактериальную терапию, чем среди больных, у которых возникла необходимость смены антибиотика (16,2% в противовес 24,7%) [44]. Leibovici L. et al. доказали, что смертность от сепсиса была значительно выше среди пациентов, получавших неадекватную терапию, по сравнению с больными, получавшими адекватные антибиотики (20% в противовес 34%) [45]. Luna C. M. et al. засвидетельствовали достоверную разность в уровне смертности среди пациентов с нозокомиальной пневмонией, получавших адекватную и неадекватную терапию (37,5% в противовес 91,2%) [46].

По результатам исследования MacArthur R. D. et al., в популяции из 2634 пациентов с подозрением на сепсис выявлена достоверная разность в показателях смертности между пациентами, получавшими адекватное и неадекватное лечение (P < 0,001) [49]; о подобных результатах относительно смертности от сепсиса (16% в противовес 28%, P < 0,001) сообщили также Behrendt G. et al. [50]. Согласно результатам исследования [51], смертность при инфекциях, вызванных SAРМ, достигала 21%, а при S. aureus, чувствительных к метициллину (SAЧМ), — 8%. Ibrahim E. H. et al. [52] выделили потенциальные факторы риска неадекватного лечения сепсиса: кандидозные инфекции, предшествующее лечение антибиотиками во время пребывания в больнице, наличие катетера в центральной вене и низкая концентрация альбумина при госпитализации в ОИТ. Авторы отметили, что при инфекциях, обусловленных антибиотикорезистентными бактериями, лечение чаще оказывалось неадекватным. В таких случаях предлагалось несколько способов повышения успешности лечения и минимизации риска резистентности, включая консультацию врача-инфекциониста.

7. Роль врача-инфекциониста

Во время исследования, проведенного в Италии путем интервьюирования 200 врачей, работавших в отделениях гематологии, хирургии, ОИТ, внутренних болезней и инфекционных заболеваний (40 интервью в каждом отделении), по вопросам лечения больных с тяжелыми бактериальными инфекциями, оказалось, что в 29,2% случаев благодаря консультации инфекциониста удалось уменьшить количество случаев неадекватной антибиотикотерапии. Влияние врача-инфекциониста четко продемонстрировало исследование Byl B. et al. на основании анализа 428 случаев бактериемии. Эмпирическая терапия оказалась эффективной в 63% случаев, но если их разделить на случаи терапии с привлечением инфекционистов и без такового, то эффективность оказалась значительно выше у пациентов, консультированных инфекционистами (78% в противовес 54%). После получения результата посева крови относительное количество случаев адекватной терапии достигло 94%, в частности, 97% у пациентов врачей-инфекционистов и 89% — у других больных. Инфекционисты чаще переводили больных с парентерального на пероральное введение антибиотика и реже назначали антибиотики широкого спектра действия. Адекватность эмпирического лечения была сопряжена со снижением смертности от инфекций, если у больных в начале лечения не развился шок [53]. Подобные результаты получили Fowler V. G. et al., изучавшие влияние консультации врача-инфекциониста на лечение 122 случаев сепсиса, вызванного S. aureus. У пациентов, во время лечения которых соблюдались рекомендации инфекциониста, в отличие от противоположных случаев, шансы эрадикации стафилококковой инфекции были выше, а риск рецидива инфекции — ниже, несмотря на значительно большее количество инфекций с метастатическими очагами на момент начала лечения [54].

8. Выводы

Стратегия применения противомикробных препаратов в ОИТ должна базироваться на следующих принципах:

1. В начале лечения следует назначать более мощные (и не обязательно широкого спектра действия) противомикробные препараты.
2. Адекватный подбор доз, соблюдение интервалов между введениями и сроков антибиотикотерапии.
3. Более тесное сотрудничество между медицинским персоналом ОИТ и инфекционистами, которые могут приспособить имеющиеся рекомендации к индивидуальным потребностям пациента, таким образом улучшая процесс принятия клинических решений.

Подготовил Богдан Борис

Литература

• [1] Weinstein RA. Nosocomial infection update. Emerg Infect Dis 1998;4:416–20.
• [2] Jarvis WR. Infection control and changing health-care delivery systems. Emerg Infect Dis 2001; 7:170–3.
• [3] Eggimann P, Pittet D. Infection control in the ICU. Chest 2001; 120:2059–93.
• [4] Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in combined medical-surgical intensive care units in the United States. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:510–5.
• [5] National nosocomial infections surveillance (NNIS) system report, data summary from January 1992–June 2004. Am J Infect Control 2004;32:470–85.
• [6] Jevons MP. “Celbenin-resistant” staphylococci. BMJ 1961;1:124–5.
• [7] Diekema DJ, BootsMiller BJ, Vaughn TE, et al. Antimicrobial resistance trends and outbreak frequency in United States Hospitals. Clin Infect Dis 2004;38:78–85.
• [8] Cosgrove SE, Sakoulas G, Perencevich EN, Schwaber MJ, Karchmer AW, Carmeli Y. Comparison of mortality associated with methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2003;36: 53–9.
• [9] Whitby M, McLaws ML, Berry G. Risk of death from methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia: a meta-analysis. Med J Aust 2001;175:264–7.
• [10] Melzer M, Eykyn Sj, Gransden WR, Chinn S. Is methicillin-resistant Staphylococcus aureus more virulent than methicillin-susceptible S. aureus? A comparative cohort study of British patients with nosocomial infection and bacteremia. Clin Infect Dis 2003;37:1453–60.
• [11] Zahar JR, Clech C, Tafflet M, et al. Is methicillin resistance associated with a worse prognosis in Staphylococcus aureus ventilator-associated pneumonia? Clin Infect Dis 2005;41:1224–31.
• [12] Cepeda J, Hayman S, Whitehouse T, et al. Teicoplanin resistance in methicillin-resistant Staphylococcus aureus in an intensive care unit. J Antimicrob Chemother 2003;52:533–4.
• [13] Goldstein FW, Kitzis MD. Vancomycin-resistant Staphylococcus aureus: no apocalypse now. Clin Microbiol Infect 2003;9:761–5.
• [14] Nathwani D, Tillotson GS. Vancomycin for Staphylococcus aureus therapy of respiratory tract infections: the end of an era? Int J Antimicrob Agent 2003;21:521–4.
• [15] Noskin GA, Siddiqui F, Stosor V, Hacek D, Peterson LR. in vitro activities of linezolid against important gram-positive bacterial pathogens including vancomycin-resistant enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2059–62.
• [16] Rubinstein E, Cammarata S, Oliphant T, Wunderink R. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia: a randomized, double-blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2001;32:402–12.
• [17] Stevens DL, Herr D, Lampiris H, Hunt JL, Batts DH, Hafkin B. Linezolid versus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 2002;34: 1481–90.
• [18] Fagon JY, Patrick H, Haas DW, et al. Treatment of gram-positive nosocomial pneumonia, prospective randomized comparison of quin-upristin/dalfopristin versus vancomycin. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:753–62.
• [19] Fritsche TR, Sader HS, Stilwell MG, Dowzicky MJ, Jones RN. Antimicrobial activity of tigecycline tested against organisms causing community-acquired respiratory tract infection and nosocomial pneumonia. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:185–93.
• [20] Carpenter CF, Chambers HF. Daptomycin: another novel agent for treating infections due to drug-resistant gram-positive pathogens. Clin Infect Dis 2004;38:994–1000.
• [21] Johnson AP, Mushtaq S, Warner M, Livermore DM. Activity of daptomycin against multi-resistant Gram-positive bacteria including enterococci and Staphylococcus aureus resistant to linezolid. Int J Antimicrob Agent 2003;24:315–9.
• [22] Clark NC, Cooksey RC, Hill BC, Swenson JM, Tenover FC. Characterization of glycopeptide-resistant enterococci from US hospitals. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:2311–7.
• [23] Bhavnani SM, Drake JA, Forrest A, et al. A nationwide, multicenter, case-control study comparing risk factors, treatment, and outcome for vancomycin-resistant and -susceptible enterococcal bacteremia. Diagn Microbiol Infect Dis 2000;36:145–58.
• [24] Garbutt JM, Ventrapragada M, Littenberg B, Mundy LM. Association between resistance to vancomycin and death in cases of Enterococcus faecium bacteremia. Clin Infect Dis 2000;30:466–72.
• [25] DiazGranados CA, Zimmer SM, Klein M, Jernigan JA. Comparison of mortality associated with vancomycin-resistant and vancomycin-susceptible enterococcal bloodstream infections: a meta-analysis. Clin Infect Dis 2005;41:327–33.
• [26] Kauffman CA. Therapeutic and preventative options for the management of vancomycin-resistant enterococcal infections. J Antimicrob Chemother 2003;51:23–30.
• [27] Linden PK, Moellering Jr RC, Wood CA, et al. Treatment of vancomycin-resistant Enterococcus faecium with quinupristin/ dalfopristin. Clin Infect Dis 2001;33:1816–23.
• [28] Eliopoulos GM, Wennersten CB, Gold HS, Moellering RC. in vitro activities in new oxazolidinone antimicrobial agents against enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1745–7.
• [29] Chien JW, Kucia ML, Salata RA. Use of linezolid, an oxazolidinone, in the treatment of multidrug-resistant gram-positive bacterial infections. Clin Infect Dis 2000;30:146–51.
• [30] Sader HS, Streit JM, Fritsche TR, Jones RN. Antimicrobial activity of daptomycin against multidrug-resistant Gram positive strains collected worldwide. Diagn Microbiol Infect Dis 2004;50:201–4.
• [31] Nathwani D. Tigecycline: clinical evidence and formulary positioning. Int J Antimicrob Agent 2005;25:185–92.
• [32] Turner PJ. Extended-spectrum b-lactamases. Clin Infect Dis 2005;41:273–5.
• [33] Lautenbach E, Patel JB, Bilker WB, Edelstein PH, Fishman NO. Extended-spectrum b-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Clin Infect Dis 2001;32:1162–71.
• [34] Arifn H, Navaratnam P, Mohamed M, et al. Ceftazidime-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection in children with febrile neutropenia. Int J Infect Dis 2000;4:21–5.
• [35] Kim YK, Pai H, Lee HJ, et al. Bloodstream infections by extended spectrum b-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in children: epidemiology and clinical outcome. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:1481–91.
• [36] Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A, et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently susceptible organisms producing extended-spectrum b-lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory. J Clin Microbiol 2001;39: 2206–12.
• [37] Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A. Therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum b-lactamases. Clin Infect Dis 2003;39:31–7.
• [38] Kang CI, Kim SH, Park WB, et al. Bloodstream infections due to extended-spectrum b-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: risk factors for mortality and treatment outcome, with special emphasis on antimicrobial therapy. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4574–81.
• [39] Watanabe M, Iyobe S, Inoue M, Mitsuhashi S. Transferable imipenem resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:147–51.
• [40] Fritsche TR, Sader HS, Toleman MA, Walsh TR, Jones RN. Emerging metallo-b-lactamase-mediated resistances: a summary report from the Worldwide SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Clin Infect Dis 2005;41:276–8.
• [41] Karabinis A, Paramythiotou E, Mylona-Petropoulo D, et al. Colistin for Klebsiella pneumoniae-associated sepsis. Clin Infect Dis 2004;38: 7–9.
• [42] Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jimenez-Jimenez FJ, et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003;36: 1111–8.
• [43] Pachanez ME, Jimon-Ibenez-Mejas ME, Pichardo C, Llanos AC, Pachon J. Activity of tigecycline (GAR-936) against Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4479–81.
• [44] Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment antimicrobial treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996;22:387–94.
• [45] Leibovici L, Shraga I, Drucker M, Konigsberger H, Samra Z, Pitlik SD. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J Intern Med 1998;244:379–86.
• [46] Luna CM, Vujacich P, Niedeman MS, et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997;111:676–85.
• [47] Kollef MH. The importance of appropriate initial antibiotic therapy for hospital-acquired infections. Am J Med 2003;115:1582–4.
• [48] Rello J, Gallego M, Mariscal D, Sonora R, Valles J. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196–200.
• [49] MacArthur RD, Miller M, Albertson T, et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: experience from the MONARCS Trial. Clin Infect Dis 2004;38:284–8.
• [50] Behrendt G, Schneider S, Brodt HR, Just-Nubling G, Shah PM. Influence of antimicrobial treatment on mortality in septicemia. J Chemother 1999;11:179–86.
• [51] Rubin RJ, Harrington CA, Poon A, Dietrich K, Greene JA, Moiduddin A. The economic impact of Staphylococcus aureus infection in New York City hospitals. Emerg Infect Dis 1999;5:9–17.
• [52] Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000;118:146–55.
• [53] Byl B, Clevenbergh P, Jacobs F, et al. Impact of infectious diseases specialists and microbiological data on the appropriateness of antimicrobial therapy for bacteremia. Clin Infect Dis 1999;29:60–6.
• [54] Fowler VG, Sanders LL, Sexton DJ, et al. Outcome of Staphylococcus aureus bacteremia according to compliance with recommendations of infectious disease specialist: experience with 244 patients. Clin Infect Dis 1998;27:478–86.
• [55] Borer A, Gilad J, Meydan N. Impact of regular attendance by infectious disease specialists on the management of hospitalised adults with community-acquired febrile syndromes. Clin Microbiol Infect 2004;10:911–6.
• [56] Fluckiger U, Zimmmerli W, Sax H, et al. Clinical impact of an infectious disease service on the management of bloodstream infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:493–500.
• [57] Lemmen SW, Becker G, Frank U, Daschner FD. Influence of an infectious disease consulting service on quality and costs of antibiotic prescriptions in a university hospital. Scand J Infect Dis 2001;33:219–21.
• [58] Lemmen SW, Hafner H, Kotterik S, Lutticken R, Topper R. Influence of an infectious disease service on antibiotic prescription behaviour and selection of multiresistant pathogens. Infection 2000;28: 384–7.

• * Линезолид зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием ЗИВОКС.