Виживання і безпека при прийомі екземестану
на противагу тамоксифену після 2–3 років лікування тамоксифеном: міжгрупове рандомізоване контрольоване дослідження екземестану*

R. C. Coombes, L. S. Kilburn, C. F. Snowdon, et al. on behalf of the Intergroup Exemestane Study*
Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2–3 years’ tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial.
Lancet 2007; 369: 559–70.

ВСТУП

Упродовж багатьох років тамоксифен вважався стандартним препаратом ад’ювантного гормонального лікування раку молочної залози з позитивним статусом естрогенових рецепторів. У жінок з позитивним (або невідомим) статусом естрогенових рецепторів було засвідчено, що 5 років лікування тамоксифеном після радикальної операції знижують річну частоту розвитку рецидиву на 41% і смертність від раку молочної залози — на 34%, що в остаточному підсумку проявляється зниженням кількості смертей від раку молочної залози на 9,2% протягом 15 років1. Крім користі для пацієнток під час лікування спостерігається додатковий позитивний ефект протягом наступних 5 років після закінчення прийому препарату.

Ароматаза є ключовим ферментом у біосинтезі естрогенів; інгібітори ароматази використовуються вже протягом трьох десятиліть. Інгібітори ароматази третього покоління (летрозол, анастрозол й екземестан) ефективні в пацієнток у менопаузі з гормонально-чутливим поширеним раком молочної залози, резистентним до тамоксифену2-5. Результати великих рандомізованих досліджень засвідчують раннє поліпшення безрецидивного виживання під час прийому інгібіторів ароматази порівняно з тамоксифеном в ад’ювантній схемі лікування. Серед варіантів клінічного застосування цих препаратів були схеми первинної монотерапії інгібіторами ароматази6,7, перехід на прийом інгібіторів ароматази після 2–3 років лікування тамоксифеном8-10 і порівняння їх із плацебо у тривалій фазі ад’ювантного лікування11,12. Особливо важливо, що користь лікування супроводжується зниженням частоти розвитку поширених побічних ефектів тамоксифену. Однак висловлювалися побоювання щодо впливу інгібіторів ароматази на інші аспекти безпеки, включаючи вплив на кісткову тканину й серцево-судинну систему.

Метою Міжгрупового дослідження екземестану (IES) було з’ясувати, чи поліпшуються результати лікування при переході на прийом стероїдного інгібітору ароматази екземестану після 2–3 років лікування тамоксифеном порівняно із продовженням прийому тамоксифену до закінчення 5-річного періоду ад’ювантного лікування. Ми припускали, що використання двох препаратів послідовно приведе до поліпшення ефективності лікування і знизить частоту побічних ефектів порівняно з використанням кожного препарату окремо, оскільки залишковий вплив попереднього прийому тамоксифену забезпечуватиме додаткову користь і завдяки його естрогенним ефектам дасть змогу полегшити деякі побічні ефекти інгібіторів ароматази, такі як надмірна втрата кальцію. Крім того, ми вважали, що такий перехід може знизити частоту пов’язаних із тамоксифеном випадків тромбоемболії та раку ендометрію.

Результати дослідження IES були опубліковані передчасно за рекомендацією незалежного комітету моніторингу даних (НКМД), що було викликано значним раннім поліпшенням безрецидивного виживання, яке перевищує заздалегідь визначений статистичний поріг припинення дослідження8. На момент публікації понад 90% пацієнток закінчили призначене лікування, тому саме оголошення результатів не могло негативно вплинути на чистоту результатів дослідження13. При медіані контрольного спостереження 30,6 місяця, 449 подіях безрецидивного виживання і 199 випадках смерті перехід на прийом екземестану знизив ризик подій, який враховують при обчисленні безрецидивного виживання, на 32%, однак у цій ранній часовій точці загальне виживання не відрізнялося у двох групах лікування.

У цьому аналізі з медіаною контрольного спостереження 5 років й обсягом інформації, що охоплював матеріал понад 10 000 пацієнто-років, які одержали лікування, ми вивчили, чи рання користь лікування утримується після його припинення і чи з’являються віддалені небажані ефекти.

МЕТОДИ

Схема дослідження

Дослідження IES було міжнародним кооперативним дослідженням III фази із включенням жінок у менопаузі з поставленим діагнозом раку молочної залози з позитивним або невідомим статусом естрогенових рецепторів, що одержали адекватне місцеве й системне ад’ювантне лікування, у тому числі тамоксифен (і хіміотерапію за показаннями). Жінок, що залишалися без ознак рецидивування хвороби на тлі прийому тамоксифену, через 2–3 роки лікування рандомізовано розподіляли у групу переходу на лікування екземестаном (25 мг щодня) або групу продовження прийому тамоксифену (20 мг або 30 мг [у Данії] на день) до закінчення 5-річного періоду гормонального лікування. Схема дослідження, критерії включення, схеми лікування і план статистичного аналізу описано в попередніх публікаціях8.

Моніторинг дослідницьких центрів, що беруть участь, здійснювали представники компанії “Файзер” і кооперативних груп. Усі дані пересилали в координаційний центр збору даних, де їх вводили у клінічну базу даних. Побічні ефекти класифікувалися за загальними критеріями токсичності (грудень 1994 року, оновлене видання) і кодували з використанням медичного словника для регуляторних дій (MedRA, версія 5.1). Серйозні серцево-судинні події переглядав незалежний кардіолог, що також встановив вищий рівень серцево-судинного розподілу на групи для полегшення порівняння з результатами інших досліджень. Усі інші первинні злоякісні пухлини також були переглянуті для уникнення можливого прийняття їх за метастази раку молочної залози. У таких випадках результати гістологічного й рентгенологічного досліджень піддавали подвійному централізованому розгляду дослідниками (RCC й ASC), що не мали відомостей про призначене лікування. У цьому аналізі використано всі дані, накопичені в координаційному центрі за станом на 27 лютого 2006 року.

Статистичний аналіз

Після публікації результатів дослідження IES надійшло звернення до НКМД і керівного комітету щодо встановлення критеріїв здійснення повторного аналізу. Було затверджено таку процедуру: зробити повторний аналіз тоді, коли 95% пацієнток закінчать як мінімум 3-річне контрольне спостереження або помруть за цей період часу, а також додатковий аналіз (на додаток до протокольного аналізу за принципом лікувального наміру [ПЛН]), виключивши з аналізу пацієнток з негативним статусом естрогенових рецепторів пухлини.

Первинною кінцевою точкою було безрецидивне виживання, при аналізі якого брали до уваги місцеві й віддалені рецидиви раку молочної залози, нові випадки розвитку раку молочної залози (у тій самій чи другій груді) і випадки смерті без ознак рецидивування пухлини (інтеркурентна смерть). Вторинними кінцевими точками були загальне виживання і частота розвитку раку у другій молочній залозі. Для порівняння з іншими дослідженнями аналізувалося також виживання без раку молочної залози (з виключенням інтеркурентних випадків смерті з невідомої причини) і час до виявлення віддалених метастазів (віддалене метастазування, смерть від раку молочної залози, смерть без встановленої причини за відсутності віддалених метастазів). До випадків смерті від раку молочної залози зарахували всі випадки смерті безпосередньо від раку молочної залози, випадки смерті без встановленої причини й випадки смерті від різних причин після розвитку рецидиву раку молочної залози.

Ми аналізували кінцеві показники виживання з використанням log-rank*, графіка Каплана-Мейєра, графіків кумулятивного ризику Нельсона-Аалена й моделей пропорційного ризику Кокса з урахуванням заздалегідь встановлених прогностичних факторів — статусу естрогенових рецепторів, статусу регіонарних лімфатичних вузлів, застосування хіміотерапії чи гормональної замісної терапії або без їх урахування. Припущення пропорційності моделі Кокса перевіряли з використанням залишків Шенфельда, і воно виявилося правильним. Також аналізували абсолютну різницю виживання через 2,5 року після рандомізації (що приблизно дорівнювало 5 років з моменту встановлення діагнозу та збігалося із закінченням лікування в більшості пацієнтів) і через 5 років після рандомізації14. Усі аналізи ефективності здійснювали за принципом лікувального наміру (ПЛН) у попередньо визначених за негативним або позитивним статусом естрогенових рецепторів групах. Додатковий аналіз проводили з поділом часу виживання на періоди продовження лікування (0–2,5 років) і після лікування (2,5 року й далі). Критерій статистичної вірогідності аналізу ефективності було встановлено на рівні α = 0,05 (двосторонній). У цьому аналізі не проводили корекцію для множинного тестування.

Аналіз побічних ефектів проводили відповідно до отриманого лікування й найвищого ступеня важкості побічних ефектів після рандомізації. В аналізі чутливості у групі ПЛН було отримано результати, подібні до опублікованих раніше (дані не представлено). В аналізі періоду під час лікування враховували побічні ефекти, що розвинулися в період між рандомізацією і 30 днями після закінчення лікування, з виключенням пацієнтів у момент виявлення рецидиву або іншої первинної злоякісної пухлини. При вторинному аналізі безпеки було розширено період ризику, тобто включено в нього побічні ефекти під час лікування й після його закінчення (також із виключенням випадків рецидивування або розвитку інших пухлин). Для всіх аналізів безпеки критерій статистичної вірогідності було встановлено на рівні α = 0,01 через більшу кількість статистичних тестів (із наведенням відповідних 99% ДІ). Побічні події представлено у двох взаємодоповнюючих форматах: усі кодовані за MeDRA побічні ефекти, що відповідають попередньо встановленим критеріям (наприклад, частота ≥10%, р < 0,01 або різниця в частоті між двома групами лікування >1%), і графічна ілюстрація відношення ризиків (ВР) різних типів побічних ефектів, що мали клінічний стосунок до дослідження ендокринного лікування раку молочної залози (наприклад гінекологічні, м’язово-скелетні і серцево-судинні події), незалежно від статистичної значущості або частоти. У разі необхідності використовували критерій χ2, у т. ч. тести на виявлення тенденції. Обчислювали також частоту переломів на 1000 пацієнто-років, включаючи кількаразові випадки переломів в однієї пацієнтки. Усі статистичні аналізи проводили з використанням програмного забезпечення Stata 9.1.

Дослідження було зареєстровано як міжнародне стандартне рандомізоване контрольоване дослідження № ISRCTN11883920.

Роль сторони, що фінансує

Дослідження розроблено керівним комітетом міжнародної кооперативної онкологічної групи з участю представників інших кооперативних груп. Спонсор брав обмежену участь у плануванні схеми дослідження, забезпечував фінансування й надавав організаційну й моніторингову підтримку координаційному центру збору даних, у якому незалежно від нього зберігалася база даних. Заморожені копії бази даних представляли спонсорові для передачі регулюючим організаціям і виконання власних регулюючих функцій. Усі члени регулюючого комітету, включаючи представників спонсора, мали можливість критично переглядати рукопис, однак редакційний контроль залишався в руках членів керівного комітету, що був незалежний від спонсора. Усі аналізи здійснювали в координаційному центрі збору даних за погодженням із НКМД і керівним комітетом. Основний автор мав доступ до всіх даних дослідження й ніс основну відповідальність за ухвалення рішення про публікації статті.

РЕЗУЛЬТАТИ

У період від 1998 до 2003 року у й 366 дослідницьких центрах 37 країн було рандомізовано 4724 пацієнток. При медіані контрольного спостереження 55,7 місяця (діапазон від 0 до 89,7 місяця) аналіз проводили на матеріалі 10 456 пацієнто-років під час лікування (5162 для екземестану й 5295 для тамоксифену) і 10 335 пацієнто-років спостереження після лікування. Понад 95% пацієнток закінчили як мінімум 3 роки контрольного спостереження або померли за цей же період. На рисунку 1 представлено профіль дослідження, а на таблиці 1 — характеристики пацієнток. Після рандомізації раніше невідомий статус естрогенових рецепторів було встановлено в 381 пацієнтки. Пухлини виявилися з негативним статусом естрогенових рецепторів у 122 пацієнток.

img 1

Таблиця 1

Екземестан
(n = 2352)
Тамоксифен
(n = 2372)
Усього
(n = 4742)

Вікова група (роки)

< 60

763 (32,4%)

760 (32,0%)

1523 (32,2%)

60–69

1005 (42,7%)

1016 (42,8%)

2021 (42,8%)

≥ 70

584 (24,8%)

596 (25,1%)

1180 (25,0%)

Статус лімфатичних вузлів

Негативний

1217 (51,7%)

1230 (51.9%)

2447 (51,8%)

1–3 N+

722 (30,7%)

709 (29,9%)

1431 (30,3%)

≥ 4 N+

328 (13,9%)

330 (13,9%)

658 (13,9%)

Невідомий / немає даних

85 (3,6%)

103 (4,3%)

188 (4,0%)

Застосування хіміотерапії в анамнезі

Так

774 (32,9%)

768 (32,4%)

1542 (32,6%)

Немає

1578 (67,1%)

1604 (67,6%)

3182 (67,4%)

Статус гормональних рецепторів

ЕР+ і ПР+

1340 (57,0%)

1328 (56,0%)

2668 (56,5%)

ЕР+ і ПР– / невідомий

681 (29,1%)

693 (29,2%)

1374 (29,1%)

ЕР невідомий і ПР– / невідомий

275 (11,7%)

285 (12,0%)

560 (11,9%)

ЕР– і ПР+

6 (0,3%)

8 (0,3%)

14 (0,3%)

ЕР– і ПР– / невідомий

50 (2,1%)

58 (2,5%)

108 (2,3%)

Гістологічний тип

Інфільтруючий часточковий

341 (14,5%)

321 (13,5%)

662 (14,0%)

Інфільтруючий протоковий

1777 (75,6%)

1830 (77,2%)

3607 (76,4%)

Інший

231 (9,8%)

214 (9,0%)

445 (9,4%)

Невідомий / немає даних

3 (0,1%)

7 (0,3%)

10 (0,2%)

Тип операції

Мастектомія

1204 (51,2%)

1222 (51,5%)

2426 (51,4%)

Широка резекція

886 (37,7%)

922 (38,9%)

1808 (38,3%)

Інші

259 (11,0%)

223 (9,4%)

482 (10,2%)

Невідомий / немає даних

3 (0,1%)

5 (0,2%)

8 (0,2%)

Використання ЗГЛ в анамнезі

Так

565 (24,0%)

559 (23,6%)

1124 (23,9%)

Немає

1731 (73,6%)

1756 (74,0%)

3487 (73,8%)

Невідомо/немає даних

56 (2,4%)

57 (2,4%)

113 (2,4%)

Розмір пухлини

< 2 см

1148 (48,8%)

1105 (46,6%)

2253 (47,7%)

2–5 см

1088 (46,3%)

1160 (48,9%)

2248 (47,6%)

> 5 см

63 (2,7%)

59 (2,5%)

122 (2,6%)

Немає даних

53 (2,3%)

48 (2,0%)

101 (2,1%)

Ступінь диференціації пухлини

G1

397 (16,9%)

393 (16,6%)

790 (16,7%)

G2

977 (41,5%)

1009 (42,5%)

1986 (42,0%)

G3

454 (19,3%)

427 (18,0%)

881 (18,6%)

Недиференційована

23 (1,0%)

19 (0,8%)

42 (0,9%)

Неможливо оцінити

56 (2,4%)

47 (2,0%)

103 (2,2%)

Невідома / немає даних / не визначалася

445 (18,9%)

477 (20,1%)

922 (19,5%)

Тривалість лікування тамоксифеном (місяців)

Середня (З)

29,2 (4,1)

29,2 (4,2)

29,2 (4,2)

Дані є абсолютними числами (%), за винятком випадків, де зазначено інші величини. ЕР — естрогенові рецептори; ПР — прогестеронові рецептори; + = позитивний; – = негативний; N — лімфовузол; ЗГЛ — замісне гормональне лікування.

У таблиці 2 наведено кількість пацієнток з подіями безрецидивного виживання й кількість смертей. Із зареєстрованих на цей час 809 подій безрецидивного виживання 354 сталися в пацієнток у групі переходу на прийом екземестану і 455 — у групі продовження лікування тамоксифеном. У цілому у групі ПЛН некориговане відношення ризиків (ВР) безрецидивного виживання становило 0,76 (95% ДІ 0,66–0,88; р = 0,001) на користь екземестану (рисунок 2). У групі пацієнток із позитивним або невідомим статусом естрогенових рецепторів було отримано дуже подібні результати із ВР 0,75 (95% ДІ 0,65–0,87; р = 0,0001). У групі ПЛН це ВР означало абсолютне поліпшення безрецидивного виживання на 3,3% (95% ДІ 1,6–4,9) через 2,5 року після рандомізації й на 3,4% (95% ДІ 0,1–6,8) через 5 років після рандомізації. У групі пацієнток з позитивним або невідомим статусом естрогенових рецепторів абсолютне поліпшення через 2,5 року становило 3,5% (95% ДІ 1,8–5,1), а через 5 років — 3,5% (0,1–6,9). На рисунку 3 продемонстровано нижчий рівень ризику під час продовження лікування в пацієнток у групі переходу на прийом екземестану, ніж у пацієнток у групі продовження лікування тамоксифеном; рання розбіжність кумулятивного ризику утримувалася протягом усього періоду після закінчення лікування. Після поділу часу виживання було відзначено ВР 0,65 (95% ДІ 0,53–0,80) під час продовження лікування (0–2,5 роки) з можливістю подальшого збільшення, однак не спостерігалося суттєвої втрати після закінчення лікування (ВР 0,86; 95% ДІ 0,71–1,05). Коригування щодо можливих сторонніх факторів не мало істотного впливу на оцінку ефекту лікування, і ступінь користі від переходу на екземестан був однаковим в усіх підгрупах (рисунок 4). Виживання без раку молочної залози, час до виявлення віддалених метастазів і час до виявлення раку у другій молочній залозі поліпшувалися при переході на прийом екземестану (таблиця 3) у групі ПЛН і групах з позитивним або невідомим статусом естрогенових рецепторів. При медіані контрольного спостереження майже 5 років померло близько 5% пацієнток (таблиця 2). З 4853 зареєстрованих випадків смерті 222 трапилися у групі переходу на екземестан і 261 — у групі продовження лікування тамоксифеном. 317 випадків смерті трапилися безпосередньо від раку молочної залози або після розвитку рецидиву захворювання (151 у групі екземестану й 1166 — у групі тамоксифену), а 23 пацієнтки (8 у групі екземестану й 15 у групі тамоксифену), що померли від невідомої причини, вважалися випадками смерті, які ймовірно пов’язані з раком молочної залози. У групі переходу на екземестан було зареєстровано менше смертей від інших злоякісних пухлин, ніж у групі лікування тамоксифеном. Кількість смертельних випадків від судинних або серцевих причин була невеликою в обох групах. В аналізі ПЛН 222 випадки смерті трапилися в групі екземестану й 261 — у групі тамоксифену (відносне зниження ризику смерті на 15%, 95% ДІ відповідав від зниження на 29% до підвищення на 2%, р = 0,08; рисунки 5 і 6). Після вилучення 122 пацієнток з негативним статусом естрогенових рецепторів 210 пацієнток померли в групі екземестану на противагу 251 пацієнтці в групі тамоксифену (відносне зниження ризику смерті на 17%, 95% ДІ відповідав від зниження на 31% до відсутності зміни, р = 0,05; рисунки 5 і 6). Розбіжність двох кривих почалася в перші 2 роки й утримувалася протягом усього періоду після закінчення лікування. Користь була однаковою у всіх підгрупах, хоча точність була обмежена невеликою кількістю подій (рисунок 7). Після коригування щодо можливих інших факторів було отримано результати, дуже подібні до некоригованих (аналіз ПЛН: КР 0,85, 95% ДІ 0,71–1,01; р = 0,07; група пацієнток з позитивним або невідомим статусом естрогенових рецепторів: 0,83, 0,69–0,99; р = 0,04).

Таблиця 2. Події по групах лікування (ПЛН)

Екземестан Тамоксифен Усього

Загальна кількість подій БРВ

354

455

809

Місцевий рецидив

49

68

117

Віддалені метастази

216

257

473

Рак іншої молочної залози

18

35

53

Інші випадки смерті*

71

95

166

Загальна кількість смертей

222

261

483

Смерті від раку молочної залози

151

166

317

Інтеркурентні випадки смерті

71

95

166

Невідома причина смерті

63

80

143

Інші злоякісні пухлини

18

35

53

Судинні причини

17

11

28

Серцеві причини

14

13

27

Інші

14

21

35

Невідома причина смерті*

8

15

23

* Випадки смерті з невідомої причини вважалися випадками смерті від раку молочної залози в аналізі ефективності.

Таблиця 3. ВР (95% ДІ) для інших кінцевих показників ефективності
(група екземестану на противагу групі тамоксифену)

Група ПЛН Статус естрогенових рецепторів позитивний/невідомий
ВР
(95% ДІ)
Р ВР
(95% ДІ)
Р

Виживання без раку молочної залози

0,76
(0,65–0,89)

0,0004

0,75
(0,64–0,88)

0,0003

Час до розвитку віддалених метастазів

0,83
(0,71–0,99)

0,03

0,83
(0,70–0,98)

0,03

Час до розвитку раку в іншій молочній залозі

0,57
(0,33–0,98)

0,04

0,56
(0,33–0,98)

0,04

img 2
img 3
img 4
img 5
img 6
img 7

Досліджуване лікування одержали 4658 (99,6%) пацієнток; у 2146 (92,5%) пацієнток, що приймали екземестан, були зареєстровані побічні ефекти різного ступеня важкості на противагу 2165 пацієнткам (92,6%) у групі тамоксифену. Побічні ефекти 3 й 4 ступеня важкості були зареєстровані в 426 (18,4%) пацієнток у групі екземестану й в 411 (17,6%) пацієнток у групі тамоксифену. У таблиці 4 наведено аналіз безпеки під час лікування, а в таблиці 5 — побічні ефекти, зареєстровані під час і після лікування. Форест-графіки для клінічно важливих симптомів наведено на рисунку 8.

img 8

У пацієнток, що приймали екземестан, було зареєстровано менше подій венозної тромбоемболії порівняно з пацієнтками у групі лікування тамоксифеном (таблиця 4). Частота серцево-судинних подій (включаючи події венозної тромбоемболії) не відрізнялася у двох групах під час лікування або навіть при обліку подій після його закінчення (таблиці 4 й 5). Не було статистично істотної різниці в частоті серцево-судинних подій під час лікування або після його закінчення. Інфаркт міокарда був рідкісною подією й трапився у 31 (1,3%) пацієнток у групі екземестану й в 19 (0,8%) пацієнток у групі лікування тамоксифеном (р = 0,08). Будь-який вплив лікування на ризик розвитку інфаркту міокарда обмежувався пацієнтками з гіпертензією в анамнезі; 22 (71,1%) пацієнтки у групі екземестану, які перенесли інфаркт міокарда, мали гіпертензію на момент включення в дослідження на противагу шести (31,6%) аналогічним пацієнткам у групі тамоксифену. Кількість раптових смертей була дуже малою — три випадки в групі екземестану (два серцевої етіології, один — з невідомої причини) і два в групі тамоксифену (один — серцевої етіології, один — з невідомої причини).

М’язово-скелетний біль, зап’ястковий тунельний синдром, тугорухомість суглобів, парестезії й артральгія реєструвалися частіше, а м’язові спазми рідше в пацієнток у групі переходу на екземестан, ніж у пацієнток у групі лікування тамоксифеном. Ці ефекти з’являлися під час лікування. У цілому переломи трапилися в 227 пацієнток (таблиця 5). Переломи стегна, хребта й зап’ястя траплялися рідко. З огляду на період лікування й контрольного спостереження після закінчення лікування інші типи переломів траплялися частіше в пацієнток у групі переходу на екземестан, ніж у групі лікування тамоксифеном. Частота переломів на 1000 пацієнто-років (з урахуванням більше одного перелому для однієї жінки) становила 19,2 (99% ДІ 15,9–23,1) у групі екземестану й 15,1 (99% ДІ 12,2–18,7) у групі тамоксифену.

Таблиця 4. Кількість токсичних ефектів під час лікування з розподілом на ступені відповідно до критеріїв загальної токсичності.
Екземестан (n = 2320) Тамоксифен (n = 2338) Р
1 2 3 4 БС Смерті Усього 1 2 3 4 БС Смерті Усього
N 100% N 100%
СС події (без венозних тромбоемболічних подій) 35 18 7 2 306 14 382 1,5 44 15 10 0 273 8 350 15,0 0,16
Ішемічні СС захворювання 21 16 4 0 140 4 185 8,0 35 15 5 0 105 2 162 6,9 0,17
Венозні тромбоемболічні події 3 3 2 0 822 0 830 35,8 3 1 3 0 765 0 772 33,0 0,05
Гіпертензія 9 3 6 1 9 0 28 1,2 13 11 16 3 11 0 54 2,3 0,004
Переломи 0 4 1 0 95 0 100 4,3 1 1 0 0 71 0 73 3,1 0,03
Артрит 20 7 4 0 296 0 327 14,1 15 7 4 1 253 0 280 12,0 0,03
Остеоартрит 8 3 1 0 190 0 202 8,7 10 1 1 0 162 0 174 7,4 0,113
Артральгія 204 134 20 1 73 0 432 18,6 137 80 15 2 41 0 275 11,8 <0,0001
Зап’ястковий тунельний синдром 2 8 3 0 51 0 64 2,8 0 0 0 0 7 0 7 0,3 <0,0001
Остеопороз 1 0 1 0 167 0 169 7,3 1 0 0 0 127 0 128 5,5 0,01
М’язово-скелетний біль 214 162 22 4 86 0 488 21,0 187 98 21 3 67 0 376 16,1 <0,0001
Спазми 36 11 1 0 5 0 53 2,3 52 37 2 2 5 0 98 4,2 0,0002
Серйозні гінекологічні події 42 18 8 0 49 0 117 5,9 53 26 3 0 98 0 180 9,0 0,0002
Кровотеча з піхви 43 24 8 0 16 0 91 4,6 64 35 3 0 29 0 131 6,5 0,008
Вишкрібання порожнини матки 0 0 0 0 12 0 12 0,6 0 0 0 0 29 0 29 1,4 0,009
Виділення з піхви 49 4 0 0 12 0 65 2,8 62 15 2 0 12 0 91 3,9 0,04
Гіперплазія ендометрію 0 0 0 0 1 0 1 0,1 1 0 0 0 19 0 20 1,0 <0,0001
Поліпи/фіброми матки 0 1 0 0 23 0 24 1,2 1 0 0 0 64 0 65 3,2 <0,0001
Симптоми менопаузи 507 418 118 2 28 0 1073 46,3 499 378 102 0 39 0 1018 43,5 0,06
Припливи 500 361 93 1 2 0 957 41,3 481 338 83 1 0 0 903 38,6 0,07
Скутість суглобів 27 9 0 0 8 0 44 1,9 14 3 0 0 6 0 23 1,0 0,009
Занепокоєння 47 34 2 0 57 0 140 6,0 39 22 4 0 48 0 113 4,8 0,07
Депресія 51 39 2 0 136 0 228 9,8 32 25 4 0 144 0 205 8,8 0,21
Пронос 54 29 8 1 5 0 97 4,2 31 14 1 1 4 0 51 2,2 0,0001
Запаморочення 203 68 9 0 4 0 284 12,2 195 67 12 0 8 0 282 12,1 0,85
Слабість 327 167 31 0 1 0 526 22,7 340 148 30 0 4 0 522 22,3 0,78
Головний біль 271 120 24 0 1 0 416 17,9 241 108 14 0 0 0 363 15,5 0,03
Гіперхолестеринемія 4 2 0 0 160 0 166 7,2 5 0 0 0 136 0 141 6,0 0,12
Безсоння 270 131 41 0 12 0 454 19,6 226 129 29 0 9 0 393 16,8 0,02
Нудота 175 36 10 0 4 0 225 9,7 187 46 13 0 2 0 248 10,6 0,30
Парестезії 49 11 2 0 3 0 65 2,8 16 5 0 0 3 0 24 1,0 <0,0001
Пітливість 222 154 51 1 0 0 428 18,4 213 146 54 0 0 0 413 17,1 0,49
Біль (крім м’язово-скелетного) 129 66 10 1 23 0 229 9,9 149 55 9 0 37 0 250 10,7 0,36
Критерії включення побічних ефектів у таблицю: токсичні ефекти з різницею в частоті у двох групах лікування > 1%, частота в кожній із груп лікування ≥10% або статистично істотна різниця між двома групами лікування (P < 0,01). У цю популяцію ввійшли події під час лікування у всіх пролікованих пацієнток, за винятком випадків рецидиву або вторинних злоякісних пухлин. У знаменник для маткових симптомів не включали пацієнток, що перенесли гістеректомію до рандомізації: n = 1982 для екземестану та n = 2008 для тамоксифену. Деякі випадки смерті з невідомої причини класифікували консервативно як серцеві смерті в аналізі безпеки. СС — серцево-судинні; БС — без ступеня (класифікували як проміжні між ступенем 2 і 3).

Таблиця 5. Кількість токсичних ефектів під час лікування й після лікування з розподілом за ступенем відповідно до критеріїв загальної токсичності.
Екземестан (n = 2320) Тамоксифен (n = 2338) Р

1

2

3

4

БС

Смерті

Усього

1

2

3

4

БС

Смерті

Усього

N

100%

N

100%

СС події (без венозних тромбоемболічних подій)

44

20

11

2

378

28

483

20,8

51

24

14

1

327

24

441

19,8

0,09

Ішемічні СС захворювання

28

17

7

0

171

6

229

9,9

36

23

6

0

128

7

200

8,6

0,12

Інші СС захворювання

18

5

3

1

225

9

261

11,3

23

4

6

0

222

7

262

11,2

0,96

Гіпертензія

5

2

2

1

897

0

907

39,1

3

1

4

0

832

0

840

35,9

0,03

Венозні тромбоемболічні події

15

5

8

1

15

1

45

1,9

14

12

21

6

19

0

72

3,1

0,01

Переломи

0

4

1

0

157

0

162

7,0

2

1

1

0

111

0

115

4,9

0,003

Інші переломи (крім стегна, хребта або зап’ястка)

0

2

1

0

113

0

116

5,0

2

1

1

0

76

0

80

3,4

0,007

Артрит

25

12

5

0

363

0

405

17,5

21

9

5

1

305

0

341

14,6

0,008

Остеоартрит

12

7

2

0

242

0

263

11,3

15

3

2

0

207

0

227

9,7

0,07

Артральгія

225

145

27

1

85

0

483

20,8

180

100

20

3

51

0

354

15,1

< 0,0001

Зап’ястковий тунельний синдром

2

8

4

0

51

0

65

2,8

0

0

0

0

10

0

10

0,4

< 0,0001

Остеопороз

1

0

1

0

211

0

213

9,2

1

0

0

0

167

0

168

7,2

0,01

М’язово-скелетний біль

253

195

37

6

105

0

596

25,7

234

128

27

3

82

0

474

20,3

< 0,0001

Спазми

39

12

1

0

6

0

58

2,5

54

38

2

2

7

0

103

4,4

0,0004

Серйозні гінекологічні події

45

21

11

0

62

0

139

7,0

58

30

5

1

119

0

213

10,6

0,0001

Кровотеча з піхви

47

27

11

0

19

0

104

5,2

70

42

4

1

36

0

153

7,6

0,002

Вишкрібання порожнини матки

0

0

0

0

16

0

16

0,8

0

0

0

0

36

0

36

1,8

0,006

Виділення з піхви

51

6

0

0

14

0

71

3,1

64

17

2

0

13

0

96

4,1

0,06

Гіперплазія ендометрію

0

0

0

0

4

0

4

0,2

1

0

0

0

23

0

24

1,2

0,0002

Поліпи/фіброми матки

0

1

0

0

31

0

32

1,6

2

1

0

0

90

0

93

4,6

< 0,0001

Симптоми менопаузи

513

431

126

3

36

0

1109

47,8

507

391

112

0

44

0

1054

45,1

0,06

Припливи

505

375

100

1

3

0

984

42,4

492

350

89

0

1

0

932

39,9

0,08

Занепокоєння

51

36

3

0

62

0

152

6,6

44

24

4

0

55

0

127

5,4

0,11

Депресія

55

44

5

0

159

0

263

11,3

37

30

5

0

158

0

230

9,8

0,10

Пронос

61

33

9

1

6

0

110

4,7

39

15

3

1

4

0

62

2,7

0,0002

Запаморочення

219

87

12

0

4

0

322

13,9

210

82

17

1

9

0

319

13,6

0,82

Слабість

345

184

38

0

2

0

569

24,5

367

161

32

0

4

0

564

24,1

0,75

Біль голови

277

137

27

1

1

0

443

19,1

255

126

19

2

0

0

402

17,2

0,09

Гіперхолестеринемія

8

3

0

1

192

0

204

8,8

7

2

0

0

169

0

178

7,6

0,14

Безсоння

278

146

44

0

14

0

482

20,8

241

144

32

0

9

0

426

18,2

0,03

Нудота

192

42

14

0

5

0

253

10,9

204

51

15

1

2

0

273

11,7

0,41

Парестезії

54

11

2

0

3

0

70

3,0

18

1

1

0

3

0

28

1,2

<0,0001

Пітливість

227

160

55

1

0

0

443

19,1

217

60

60

0

1

0

431

18,4

0,56

Біль

169

90

13

1

35

0

308

13,3

190

12

12

0

56

0

335

14,3

0,30

Виразка шлунка

3

0

0

0

24

0

27

1,2

0

0

0

0

8

0

8

0,3

0,001

Критерії включення побічних ефектів у таблицю: токсичні ефекти з різницею в частоті у двох групах лікування >1%, частота в кожній із груп лікування ≥10% або статистично істотна різниця між двома групами лікування (P < 0,01). У цю популяцію ввійшли події під час лікування у всіх пролікованих пацієнток, за винятком випадків рецидиву або вторинних злоякісних пухлин. У знаменник для маткових симптомів не включали пацієнток, які перенесли гістеректомію до рандомізації: n = 1982 для екземестану й n = 2008 для тамоксифену. Деякі випадки смерті з невідомої причини класифікували консервативно як серцеві смерті в аналізі безпеки. СС — серцево-судинні; БС — без ступеня (класифікували як проміжні між ступенем 2 і 3).

У групі переходу на прийом екземестану було зареєстровано менше клінічно серйозних гінекологічних подій порівняно із групою лікування тамоксифеном у періоди лікування й контрольного спостереження після його закінчення (таблиці 4 й 5). Кількість гінекологічних операцій, виконаних в обох групах лікування, була невеликою, і частота гістеректомії не була статистично істотною. У цілому в меншої кількості пацієнток у групі переходу на екземестан розвинулися поліпи ендометрію або фіброміоми (відношення ризиків 0,34, 99% ДІ 0,19–0,58) або проводилося вишкрібання порожнини матки порівняно з групою тамоксифену (0,45, 99% ДІ 0,19–0,98). Кількість випадків розвитку раку ендометрію не відрізнялася у двох групах.

ОБГОВОРЕННЯ

Цей оновлений аналіз дослідження IES підтверджує доцільність заміни ад’ювантного лікування на екземестан після 2–3 років прийому тамоксифену в жінок у менопаузі без ознак рецидиву захворювання після радикального лікування раннього раку молочної залози. Паралельне розміщення кривих безрецидивного виживання після лікування підтверджує теорію про залишковий ефект при заміні тамоксифену на екземестан, що за своїм обсягом подібний до ефекту самого тамоксифену. Ми не отримали жодних свідчень того, що рання користь від заміни препаратів втрачається після закінчення лікування, однак також не спостерігалося додаткового збільшення користі. Гіпотеза про те, що раннє збільшення безрецидивного виживання приведе до збільшення загального виживання, виявилася правильною. Незважаючи на добрий прогноз і вік цієї популяції, наші результати свідчать про невелике зниження ризику смерті, що спостерігається вже через 1–2 років після рандомізації й утримується надалі.

Крім аналізу ПЛН, ми провели додатковий аналіз, з якого виключили пацієнтів з негативним статусом естрогенових рецепторів пухлини. Після закінчення набору пацієнток у 935 з них (20%) статус естрогенових рецепторів було зафіксовано як невідомий, тому керівний комітет висловив побажання уточнити статус рецепторів у якомога більшої частини цих пацієнток. З додаткового аналізу вилучили невелику групу пацієнток (n = 122) з негативним статусом естрогенових рецепторів пухлини (незалежно від статусу прогестеронових рецепторів), які відповідали критеріям включення в дослідження, і їм не було показано ендокринне лікування1. Стратегія аналізу була проспективно погоджена НКМД і керівним комітетом, а також було ухвалене рішення не виключати з аналізу пацієнток, у яких неможливо було визначити статус рецепторів. Незважаючи на те, що в інших дослідженнях із включенням великої кількості пацієнток з невідомим статусом естрогенових рецепторів аналізувалися результати для окремих підгруп пацієнток із позитивним статусом естрогенових рецепторів6, ми вирішили вилучити з аналізу пацієнток з негативним статусом рецепторів з огляду на наведені вище підстави. Включення в аналіз пацієнток з невідомим статусом естрогенових рецепторів, у більшості яких останній, вірогідно, був би позитивним, сприяло максимальному збільшенню статистичної сили дослідження.

Результати дослідження IES не суперечать результатам досліджень ABCSG-8, ARNO-95 й ITA9,10, у яких також використали стратегію заміни препаратів, у цих дослідженнях — на анастрозол. Мета-аналіз результатів цих досліджень з виключенням невідповідних пацієнток підтвердив ранню користь стратегії заміни препаратів15. При медіані контрольного спостереження 30 місяців спостерігалася користь щодо безрецидивного виживання (ВР = 0,59; 95% ДІ 0,48–0,74; р < 0,001) і загального виживання (0,71, 0,52–0,98; р = 0,038), причому величина ефекту практично не відрізнялася від величини ефекту в дослідженні IES. У багатьох пацієнтів, однак, період контрольного спостереження після закінчення дослідження був коротким; таким чином, як було відзначено і в нашій попередній публікації8, результати визначаються періодом лікування. Результати досліджень із первинним застосуванням монотерапії інгібіторами ароматази, таких як АТАС (анастрозол) і BIG 1-98 (летрозол), засвідчили ранню користь і безпеку лікування6,7,16, однак у дослідженні АТАС із медіаною контрольного спостереження 68 місяців було отримано докази поліпшення загального виживання (ВР = 0,97, 95% ДІ 0,85–1,12); р = 0,70), однак тільки 60% випадків смерті пацієнток були викликані раком молочної залози. У дослідженні BIG1-98 з медіаною контрольного спостереження 51 місяць було менше смертей у групі летрозолу (194, 9%), ніж у групі тамоксифену (211, 8,6%), однак ця різниця не була статистично істотною (ВР = 0,91, 95% ДІ 0,75–1,11); р = 0,35). У випадку продовженого ад’ювантного лікування (МА17)17 було продемонстровано, що перехід на прийом летрозолу (на противагу плацебо) після лікування тамоксифеном дозволяє досягти раннього позитивного ефекту, у зв’язку з чим з дослідження було знято принцип осліплення, хоча більшість пацієнток тоді одержували лікування або плацебо11. Результати аналізу ПЛН свідчать про збереження позитивного впливу летрозолу на безрецидивне виживання, незважаючи на те що 73% пацієнток із групи плацебо перейшли на прийом летрозолу, однак впливу на загальне виживання не спостерігалося17.

Нині немає результатів досліджень із безпосереднім порівнянням монотерапії інгібіторами ароматази з послідовним застосуванням препаратів або переходом з одного препарату на інший. Прямі докази, які будуть отримані при аналізі груп послідовного застосування препаратів у дослідженнях BIG1-98 і TEAM,18 очікуються з великим інтересом. Слід дотримуватися обережності при проведенні непрямого порівняння результатів досліджень монотерапії і стратегії переходу з одного препарату на інший з огляду на можливу погрішність, пов’язану з розходженнями в популяціях пацієнток і попереднім прийомом тамоксифену. Огляд основних результатів ефективності й безпеки, однак, дозволяє провести оцінку загальної погодженості даних й ідентифікувати будь-які серйозні ризики. Деякі дослідники намагалися екстраполювати дані з опублікованих досліджень19,20, проте їхні висновки суперечливі щодо того, яка стратегія дозволить досягти найкращих 10-літніх результатів, що вказує на необхідність проведення безпосереднього рандомізованого порівняння. Незважаючи на те що в дослідженні МА17 вивчалася ефективність інгібітору ароматази в продовженому ад’ювантному лікуванні, не було отримано прямих свідчень про потенційну користь продовження монотерапії інгібітором ароматази від самого початку або стратегії заміни препаратів через 5 років після постановки діагнозу.

Незважаючи на те що найбільш інформативні посттерапевтичні результати лікування інгібіторами ароматази ще не опубліковані, перехід на прийом екземестану є безпечним і добре переноситься хворими; серйозні побічні ефекти спостерігалися рідко, і деякі з них можуть бути пов’язані із припиненням прийому тамоксифену. Було відзначено збільшення ризику переломів на 27% (95% ДІ 3–58) після переходу на прийом екземестану, що пов’язано із прискоренням обміну в кістковій тканині. В окремому аналізі зміни мінеральної щільності кісток у дослідженні IES21, медіана втрати мінеральної щільності поперекового відділу хребта в групі екземестану становив 2,9% на 6 місяці, 3,6% на 12 місяці й 4,0% на 24 місяці. Швидкість втрати щільності кісток при переході на екземестан у цьому дослідженні, можливо, була якоюсь мірою зменшена попереднім прийомом тамоксифену; після початкової швидкої втрати щільності кісток у зв’язку із припиненням пригнічення обміну в кістковій тканині під впливом тамоксифену швидкість втрати мінеральної щільності кісток надалі зменшилася і становила менш 1% на рік. Важливо, що в жодної з пацієнток з нормальною вихідною мінеральною щільністю кісток не розвинувся остеопороз після початку лікування екземестаном, що має важливе значення для контрольного спостереження за пацієнтками.

Кількість пацієнток з інфарктом міокарда була дуже малою в обох групах лікування, незважаючи на те що пацієнтки в цьому дослідженні перебували у групі ризику серцевих подій через їхній вік. Більшість пацієнток з розвитком інфаркту міокарда після лікування екземестаном мали гіпертензію в анамнезі, що підкреслює необхідність моніторингу артеріального тиску. Важливо відзначити, що, за винятком невеликого (6–9%) зниження рівня холестерину ЛПВГ, лікування екземестаном не чинило впливу на концентрацію ліпідів і факторів зсідання у плазмі в пацієнток з раннім раком молочної залози22.

Результати дослідження IES, а також інших досліджень свідчать, що в пацієнток, які одержували інгібітори ароматази, спостерігається вища частота м’язово-скелетних ускладнень порівняно з пацієнтками, які одержували тамоксифен. Ці ускладнення найчастіше проявляються артральгією або рідше — зап’ястковим тунельним синдромом. З іншого боку, у групі екземестану було менше випадків гінекологічних ускладнень, включаючи кровотечу з піхви, гіперплазію ендометрію, поліпи або фіброміоми й рак ендометрію, що підтверджено результатами інших досліджень. Мало того, перехід на екземестан не чинить негативного впливу на якість життя23.

У групі переходу на прийом екземестану було зареєстровано менше випадків смерті порівняно з групою лікування тамоксифеном, однак причина цього невідома. Можливий деякий випадковий дисбаланс, оскільки важко відрізнити метастази пухлини від нового первинного раку молочної залози, проте незалежний перегляд таких випадків не привів до змін результатів. У найгіршому разі ці результати становить основою нової гіпотези.

Таким чином, перехід на прийом екземестану після 2–3 років лікування тамоксифеном поліпшує безрецидивне виживання і приводить до невеликого зниження ризику смерті. Таке лікування безпечне й добре переноситься пацієнтками. Результати дослідження IES також свідчать про те, що користь послідовного прийому тамоксифену й інгібітору ароматази в пацієнток з ендокринно-чутливим раком молочної залози утримується протягом кількох років після припинення прийому інгібітору ароматази. Ці результати не залежать від будь-яких характеристик пухлини, які ми реєстрували, однак у майбутніх дослідженнях необхідно вивчити, які молекулярні маркери можна використати для прогнозування того, в яких пацієнток ендокринне лікування буде корисним.

Підготував Роман Шиян

Література

  • 1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Eff ects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687–717.
  • 2. Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JA, et al. Anastrozole is superior to tamoxifen as first-line therapy in hormone receptor positive advanced breast carcinoma. Cancer 2001; 92: 2247–58.
  • 3. Milla-Santos A, Milla L, Portella J, et al. Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy in postmenopausal patients with hormone-dependent advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 2003; 26: 317–22.
  • 4. Mourisden H, Gershanovich M, Sun Y, et al. Superior effi cacy of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer: results of a phase III study of the international letrozole breast cancer group. J Clin Oncol 2001; 19: 2596–606.
  • 5. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C, et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as fi rst-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer. Ann Oncol 2003; 14: 1391–98.
  • 6. ATAC Trialists’ Group. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years’ adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 60–62.
  • 7. Coates AS, Keshaviah A, Thurlimann B, et al. Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-reponsive early breast cancer: Update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2. DOI:10.1200/JCO.2006.08.8617.
  • 8. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1081–92.
  • 9. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years’ adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455–62.
  • 10. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al. Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: preliminary results of the Italian Tamoxifen Anastrozole Trial. J Clin Oncol 2005; 23: 5138–47.
  • 11. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1262–71
  • 12. Mamounas EP. Adjuvant exemestane therapy after 5 years of tamoxifen: rationale for the NSABP B-33 trial. Oncology (Huntingt) 2001; 15: 35–39.
  • 13. Piccart-Gebhart MJ. New stars in the sky of treatment for early breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 1140–42.
  • 14. Altman DG, Andersen PK. Calculating the number needed to treat for trials where the outcome is time to an event. BMJ 1999; 319:1492–95.
  • 15. Jonat W, Gnant M, Boccardo F, et al. Eff ectiveness of switching from adjuvant tamoxifen to anastrozole in postmenopausal women with hormone-sensitive early stage breast cancer: a meta-analysis. Lancet Oncol 2006; 7: 991–96.
  • 16. The Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trialists’ Group. Comprehensive side-effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: long-term safety analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol 2006; 7: 633–43.
  • 17. Ingle J, Tu D, Shepherd L, et al. NCIC CTG MA17: Intent to treat analysis (ITT) of randomised patients after a median follow-up of 54 months. J Clin Oncol 2006; 24 (suppl): 549 (abstr).
  • 18. Rea D. Phase III randomized study of adjuvant exemestane versus adjuvant tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. Protocol CRC-TU-TEAM. http://www.cancer.gov/clinicaltrials (accessed December, 2006).
  • 19. Punglia RS, Kuntz KM, Winer EP, et al. Optimizing adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with early-stage breast cancer: A decision analysis. J Clin Oncol 2005; 23: 5178–87.
  • 20. Cuzick J, Sasieni P, Howell A. Should aromatase inhibitors be used as initial adjuvant treatment or sequenced after tamoxifen? Br J Cancer 2006; 94: 460–64.
  • 21. Coleman RE, Banks LM, Girgis SI, et al. Skeletal eff ects of exemestane on bone mineral density, bone biomarkers, and fracture incidence in postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES): a randomised controlled study. Lancet Oncol 2007; 8: 119–27.
  • 22. Lonning PE, Geisler J, Krag LE, et al. Effects of exemestane administered for 2 years versus placebo on bone mineral density, bone biomarkers and plasma lipids in patients with surgically resected early breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 5126–37.
  • 23. Fallowfi eld LJ, Bliss JM, Porter LS, et al. Quality of life in the Intergroup Exemestane Study: A randomized trial of exemestane versus continued tamoxifen after 2 to 3 years of tamoxifen in postmenopausal women with primary breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 910–17.
  • * Екземестан в Україні зареєстрований компанією “Файзер” і продається під торговою назвою АРОМАЗИН
  • * Логарифмічний ранговий критерій