VADEMECUM

Антимікробна монотерапія
інтраабдомінальних інфекцій можлива

Я. С. Березницький, Ф. Б. Юрочко

Інтраабдомінальна інфекція належить до небезпечних захворювань, що реально загрожують життю пацієнта. Одним із перших докладно та точно описав перитонеальну інфекцію Гіппократ (Steeb et al., 2000)1. Причому ще Гіппократ зазначив, що наявність хірургічної інфекції потребує хірургічного втручання, яке і нині є основним при наданні допомоги хворим.

Такий підхід до лікування інтраабдомінальної інфекції є незаперечним через причини, які її викликають. Це і такі хірургічні захворювання органів черевної порожнини, як гострі апендицит, панкреатит, холецистит, запальні захворювання тонкої та товстої кишок, деструктивні процеси в органах черевної порожнини і поширення інфікованого вмісту на черевну порожнину та проникнення його до паренхіматозних органів (печінка, підшлункова залоза, селезінка, нирка).

Розвиток запального процесу в черевній порожнині та її органах завжди супроводжується мікст-інфекцією (змішана інфекція) аеробної та анаеробної кишкової флори. Так, товстокишкова флора містить 1012 бактерій/г калових мас, які переважно є анаеробами, співвідношення анаеробів до аеробів становить 1000 :1. Хоч анаероби є облігатними бактеріями з корисними властивостями, зокрема допомагають у “колонізаційній резистентності”, деякі види є сильними опортуністичними патогенами. Bacteroides fragilis, який становить тільки 5% нормальної флори товстого кишківника, вважають одним із найважливіших анаеробних патогенів.

Виходячи з того, що мікробна інфекція відіграє важливу роль у перебігу захворювання, лише активного хірургічного лікування в більшості випадків є замало, воно потребує адекватної антимікробної терапії.

Двофазна мікст-інфекція

Мікробіологічною основою розвитку інтраабдомінальних інфекцій є двофазна теорія мікст-інфекції. З 1973 року (Bartlett et al., 1978; Onderdonk et al., 1990)2 розроблено модель для симулювання інтраабдомінального сепсису в експериментальних тварин.

Дослідники звернули увагу на те, як розвивається двофазна мікст-інфекція. Після потрапляння фекалій у черевну порожнину спочатку розвивався перитоніт, який асоціювався переважно з аеробами, бактеріємією Escherichia coli і суттєвою смертністю (60%) серед нелікованих тварин. Потім у тварин, які вижили, розвивалися абсцеси, вони асоціювалися переважно з анаеробами, передусім B. fragilis. Проведені дослідження засвідчили, що пригнічення факультативних бактерій, таких як E. coli, зменшує ранню смертність, але не впливає на утворення абсцесів у тварин, які вижили. І навпаки, пригнічення облігатних анаеробів, включаючи B. fragilis, зменшувало частоту утворення абсцесів, але не впливало на загальну смертність. Це дало можливість уточнити важливість як анаеробного, так і аеробного компонентів у патомеханізмі інтраабдомінальних інфекцій.

Анаероби та аероби при інтраабдомінальних інфекціях

B. fragilis є одним із найчастіших анаеробних патогенів, його також найчастіше ізолюють при анаеробній бактеріємії та інтраабдомінальних інфекціях. Проте це тільки один із членів групи ізолятів, які включають інші вірулентні патогени, такі як Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides distasonis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus та Bacteroides uniformis.

У дослідженні з двох медичних центрів (Goldstein et al., 1988)3 засвідчено, що група B. fragilis становить 34,6% усіх анаеробних ізолятів, з чого B. fragilis сам є найчастішим ізолятом і становить 18,9%. B. fragilis найімовірніше асоціюється з бактеріємією, він становить 46% усіх інтраабдомінальних ізолятів. Бактеріологічні дослідження інтраабдомінальної інфекції в 17 країнах засвідчили важливість анаеробної інфекції в механізмах розвитку запалення (Goldstein et al., 2000)4. Група B. fragilis становила 45,5% усіх ізолятів, а сам B. fragilis —13,4% і був наявний у 31,4% всіх інтраабдомінальних проб.

Засвідчено (Bennion et al., 1990)5, що Escherichia coli була найчастішим аеробом (92% випадків гангренозного та 78% випадків перфоративного апендициту), а B. fragilis виявляли в 58% гангренозного та 83% перфоративного апендициту. Brook (Brook, 1980)6 виявив подібні результати у дітей з перфоративним апендицитом.

Основи антимікробної терапії

З огляду на високу вартість більшість клінічних лабораторій рутинне тестування чутливості до анаеробних бактерій не виконують, навіть якщо ізоляти отримано з крові. Практикуючі лікарі, спираючись на опубліковані дослідження і періодичні огляди, при інтраабдомінальних інфекціях найчастіше використовують емпіричний вибір препарату (Goldstein et al., 1995)7.

Montravers et al., 19968, вивчали вплив емпіричного вибору антибіотиків у 100 послідовних випадках післяопераційного перитоніту (1987–1992 рр.) і виявили, що неадекватний вибір препарату асоціювався з гіршим результатом лікування і вищою смертністю. Вони також помітили, що “пізня зміна” антибіотика на основі результатів мікробіологічного дослідження “не впливала на результат, якщо первинне антимікробне лікування було неадекватним”. Це обґрунтовує необхідність ефективної емпіричної антимікробної терапії широкого спектра дії від самого початку лікування.

Різноманітні клінічні дослідження та роки практичного застосування встановили ефективність ампіциліну/сульбактаму, піперациліну/тазобактаму та меропенему при змішаних анаеробних/аеробних інтраабдомінальних інфекціях (Brismar et al., 1992; Brimar et al., 1995; Solomkin et al., 1990)9. Але на сьогодні вже виявлено резистентність до цих антимікробних засобів. Зокрема, опубліковано повідомлення про резистентність до іміпенему (Bandoh et al., 1993; Hopkins et al., 1999)10. Повідомляють також і про зростання резистентності анаеробів до ампіциліну/сульбактаму, цефокситину та кліндаміцину (Aldridge et al., 2001)11.

Мікробіологічні та експериментальні основи монотерапіі моксифлоксацином

Серед фторхінолонів моксифлоксацин12 має досконалий профіль мікробіологічних, фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей. Його високу ефективність та безпечність добре вивчено при різних захворюваннях дихальних шляхів. Спектр його активності добре відповідає двофазній теорії інтраабдомінальної мікст-інфекції, що проявляється дією як проти анаеробів, так і проти аеробів.

На жаль, не всі фторхінолони широкого спектра мають достатньо потужну антианаеробну активність, тому їх необхідно комбінувати з іншими антимікробними препаратами, які мають специфічну активність проти анаеробів. Водночас новий потужний препарат моксифлоксацин засвідчив ефективну антимікробну активність проти більшості аеробів (90,8%) та анаеробів (97,1%), які є найчастішою причиною розвитку хірургічної інфекції шкіри та інтраабдомінальних інфекцій (Edmiston et al., 2004)13.

Дослідження in vitro дали можливість встановити, що моксифлоксацин має досконалу активність проти клінічно важливих анаеробів (Aldridge et al., 1997; Bauernfeld, 1997; Elund et al., 1998; Klienkauf et al., 2001)14, особливо групи Bacteroides (Ackermann et al., 2000; Golan et al., 2003)15. Доведено високу активність моксифлоксацину також і щодо B. thetaiotaomicron — облігатного анаероба, який є причиною утворення інтраабдомінальних абсцесів (Mayer-Bartschmid et al., 2007)16. Препарат також має потужну активність in vitro і проти Enterobacteriaceae (Woodcock et al., 1997; Fass, 1997)17.

Моксифлоксацин так само ефективний, як і іміпенем, при лікуванні важких системних мікст-інфекцій (аероби + анаероби). Ці два препарати однаково ефективно зменшують летальність при експериментальних анаеробних/аеробних інфекціях у мишей (Schaumann et al., 2004)18. Моксифлоксацин також проявляє сильну бактерицидну активність проти E. coli (Schaumann et al., 2004)19. Це також засвідчено і в останніх дослідженнях моксифлоксацину (Blondeau et al., 2007)20.

На експериментальних моделях засвідчено, що моксифлоксацин ефективний при полімікробному перитоніті, особливо в ранній фазі на фоні бактеріємії. Його активність була подібною до активності піперациліну/тазобактаму та ліпшою, ніж у левофлоксацину (Endermann et al., 2007)21 (див. рис.).

img 1

Клінічні докази ефективності монотерапії інтраабдомінальних інфекцій

Нині моксифлоксацин є єдиним доступним на ринку фторхінолоном, який FDA ще у 2005 році схвалила для монотерапії інтраабдомінальних інфекцій, у т. ч. ускладнених.

Ускладнені інтраабдомінальні інфекції походять з порожнистих органів черевної порожнини. До них належать перфоративний апендицит або апендикулярний абсцес, інтраабдомінальний абсцес або перитоніт, перфорація шлунка або товстого кишківника, післяопераційна інфекція, яка обумовлена недостатністю швів анастомозів та розвитком перитоніту.

У 2006 році виконано 2 великих дослідження моксифлоксацину при ускладнених інтраабдомінальних інфекціях та один сукупний аналіз цих досліджень.

У першому проспективному, рандомізованому, відкритому багатоцентровому дослідженні (Weiss et al., 2006)23 порівнювали ефективність та безпечність моксифлоксацину з комбінаційною терапією при ускладнених інтраабдомінальних інфекціях. Пацієнти отримували моксифлоксацин внутрішньовенно, а потім перорально (400 мг один раз на день) або внутрішньовенно цефтріаксон (2 г на день) і метронідазол (0,5 г тричі на день), після чого перорально амоксицилін/клавуланат (625 мг тричі на день). Перехід на пероральну терапію виконували на 3-й день лікування в обох групах хворих. Ефективність у групі моксифлоксацину була така ж, як і в групі комбінаційного лікування (80,9% порівняно з 82,3%).

У другому проспективному, рандомізованому, подвійно сліпому, порівняльному, багатоцентровому дослідженні (Malangoni et al., 2006)24 з 71 центру у США, Канаді, та Ізраїлі 681 пацієнта рандомізували на прийом моксифлоксацину (внутрішньовенно, а потім перорально 400 мг/день) або комбінаційне лікування (внутрішньовенне піперацилін/тазобактам (3,0/0,375 г кожні 6 годин), після чого пацієнта переводили на пероральне лікування амоксициліном/клавуланатом (500/114 мг двічі на день). Тривалість лікування становила 5–14 днів. Пацієнти групи моксифлоксацину досягли подібної частоти (80%) клінічного одужання порівняно з групою комбінаційного лікування (78%).

Але дуже важливо те, що моксифлоксацин у цьому дослідженні засвідчив суттєво більшу частоту одужання (82%) порівняно з групою комбінаційного лікування (55%) серед пацієнтів, які набули ускладнених інтраабдомінальних інфекцій в умовах лікарні.

У ще одному дослідженні (Pertel et al., 2006)25 проаналізували ефективність моксифлоксацину при ускладнених інтраабдомінальних інфекціях, отриману у двох попередніх великих клінічних дослідженнях. Загальна частота сукупної клінічної та бактеріологічної ефективності в цьому аналізі становила 80,4% у групі моксифлоксацину та 80,4% у групі комбінаційного лікування.

Водночас технологічно застосування двох та більше антибактеріальних препаратів потребує їх введення кілька разів на день, а схема лікування моксифлоксацином — одна доза один раз на день. Усе це показує можливість застосування монотерапії інтраабдомінальної інфекції моксифлоксацином.

Монотерапія можлива

Одна фіксована доза моксифлоксацину на день дає можливість медичному персоналу зменшити трудозатрати при лікуванні (один раз на день та непотрібність введення кількох препаратів). У процесі такого лікування немає необхідності корегувати дозу препарату, а при поліпшенні стану пацієнта його дуже просто перевести на пероральне лікування моксифлоксацином. Пероральне лікування пацієнт може продовжувати і після виписки з лікарні, амбулаторно, що зменшує тривалість його перебування у стаціонарі.

Моксифлоксацин добре перекриває мікробіологічний спектр інтраабдомінальних інфекцій, який включає аеробний і анаеробний компоненти. А унікальні характеристики моксифлоксацину (фармакокінетика та фармакодинаміка, а також швидкість дії) забезпечують швидке досягнення ефекту при інтраабдомінальних інфекціях різної локалізації та складності.

Література

1 Steeb G,Wang YZ, Siegrist B. Infections within the peritoneal cavity: A historical perspective. Am Surg 2000;66:98-104.

2 Bartlett JG, Onderdonk AB, Kasper LT, Gorbach SL. A review: lessons from an animal model of intra-abdominal sepsis. Arch Surg 1978; 113: 853–7.

Onderdonk AB, Cisneros RL, Finberg R, Crabb JH, Kasper DL. Animal model system for studying virulence of host response to Bacteroides fragilis. Rev Infect Dis 1990; 12(Suppl 1):S169–77.

3 Goldstein EJC, Citron DM. Annual incidence, epidemiology, and comparative in vitro susceptibilities to cefoxitin, cefotetan, cefmetazole, and ceftizoxime against recent community-acquired isolates of the Bacteroides fragilis group. J Clin Microbiol 1988; 26:2361–6.

4 Goldstein EJ, Citron DM, Vreni Merriam C,Warren Y, Tyrrell K. Comparative in vitro activities of ertapenem (MK-0826) against 1,001 anaerobes isolated from human intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2389–94.

5 Bennion RS, Baron EJ, Thompson JE, et al. The bacteriology of gangrenous and perforated appendicitis—revisited. Ann Surg 1990; 211:165–71.

6 Brook I. Bacterial studies of peritoneal cavity and postoperative surgical wound drainage following perforated appendix in children. Ann Surg 1980; 192:208–12.

7 Goldstein, EJC, Citron DM, Goldman RJ, Claros MC, Hunt-Gerardo S. United States hospital survey of anaerobic culture and susceptibility methods II. Anaerobe 1995; 1:309–14.

8 Montravers P, Gauzit R, Muller C, Marmuse JP, Fichelle A, Desmonts JM. Emergence of antibiotic-resistant bacteria in cases of peritonitis after abdominal surgery affects the efficacy of empirical antimicrobial therapy. Clin Infect Dis 1996; 23:486–94.

9 Brismar B, Malborg AS, Tunevall G, et al. Piperacillin-tazobactam versus imipenem-cilastatin for treatment of intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:2766–73.

Brimar B, Malmborg AS, Tunevall G, et al. Meropenem versus imipenem in the treatment of intra-abdominal infections. J Antimicrob Chemother 1995; 35:139–48.

Solomkin JS, Dellinger EP, Christou NV, Busuttil RW. Results of a multicenter trial comparing imipenem/cilastatin to tobramycin/clindamycin for intra-abdominal infections. Ann Surg 1990; 212:581–91.

10 Bandoh K, Ueno K, Watanabe K, Kato N. Susceptibility patterns and resistance to imipenem in the Bacteroides fragilis group species in Japan: a 4-year study. Clin Infect Dis 1993; 16(Suppl 4):S382–6.

Hopkins JA, Wilson SE, Shimabukuro J, Chavez C. Susceptibility of anaerobic flora recovered from complicated intra-abdominal infections to clinafloxacin and imipenem. Anaerobe 1999; 5:435–7.

11 Aldridge KE, Ashcraft D, Cambree K, Pierson CL, Jenkins SG, Rosenblatt JE. Multicenter survey of the changing in vitro antimicrobial susceptibilities of clinical isolates of Bacteroides fragilis group, Prevotella, Fusobacterium, Porphyromonas, and Peptostreptococcus species. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:1238–43.

12 Моксифлоксацин в Україні зареєстровано компанією “Байєр-Шерінг” під назвою АВЕЛОКС. Усі вказані дослідження було виконано з оригінальним моксифлоксацином компанії “Байєр-Шерінг”, відомим в Україні під назвою АВЕЛОКС, тому всі їх результати стосуються тільки АВЕЛОКСу.

13 C. E., Krepel C. J., Seabrook G. R., Somberg L. R., Nakeeb A., Cambria R. A., Towne J. B. In Vitro Activities of Moxifloxacin against 900 Aerobic and Anaerobic Surgical Isolates from Patients with Intra-Abdominal and Diabetic Foot Infections. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Mar. 2004, p. 1012–1016.

14 Aldridge KE, Ashcraft DS. Comparison of the in vitro activities of Bay 12-8039, a new quinolone, and other antimicrobials against clinically important anaerobes. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41:709–11.

Bauernfeld A. Comparison of the antibacterial activities of the quinolone Bay 12-8039, gatifloxacin, (AM-1155), trovafloxacin, clinafloxacin, levofloxacin, and ciprofloxacin. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 639–51.

Elund C, Sabouri S, Nord CE. Comparative in vitro activity of Bay 12- 8039 and five other antimicrobial agents against anaerobic bacteria. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17:193–5.

Klienkauf N, Ackermann G, Schaumann R, Rodloff AC. Comparative in vitro activities of gemifloxacin, other quinolones, and nonquinolone antimicrobials against obligately anaerobic bacteria. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:1896–9.

15 Ackermann, G., Schaumann, R., Pless, B. et al. (2000). Comparative activity of moxifloxacin in vitro against obligately anaerobic bacteria. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 19, 228–32.

Golan, Y., McDermott, L. A., Jacobus, N. V. et al. (2003). Emergence of fluoroquinolone resistance among Bacteroides species. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 52, 208–13.

16 Mayer-Bartschmid A., Schuhmacher J., Dörlemann S., Haas M. Determination of PK/PD parameters of moxifloxacin against Bacteroides thetaiotaomicron in vitro at static and at varying drug concentrations Presented at the 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

17 Woodcock JM, Andrews JM, Boswell FJ, et al. In vitro activity of BAY-12-8039, a new fluoroquinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:101-6.

Fass RJ. In vitro activity of Bay 12-8039, a new 8- methoxyquinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:101-6.

18 Schaumann R., Blatz R., Beer J., Ackermann G., Rodloff A. C. Effect of moxifloxacin versus imipenem/cilastatin treatment on the mortality of mice infected intravenously with different strains of Bacteroides fragilis and Escherichia coli. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, 318–324.

19 Schaumann R., Blatz R., Beer J., Ackermann G., Rodloff A. C. Effect of moxifloxacin versus imipenem/cilastatin treatment on the mortality of mice infected intravenously with different strains of Bacteroides fragilis and Escherichia coli. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, 318–324.

20 Blondeau J.M., Borsos S.D., Hesje C.K.. Determination of the minimum inhibitory and mutant prevention concentrations of moxifloxacin against clinical isolates of E. coli and Klebsiella spp. Presented at the 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

21 Endermann R., Ehlert K. In vitro efficacy of moxifloxacin, levofloxacin, piperacillin/tazobactam and metronidazole in a murine model of complicated intra-abdominal infection. Presented at the 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

22 Endermann R., Ehlert K. In vitro efficacy of moxifloxacin, levofloxacin, piperacillin/tazobactam and metronidazole in a murine model of complicated intra-abdominal infection. Presented at the 17th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases and 25th International Congress of Chemotherapy, Munich, Germany, 31 March–3 April 2007.

23 Weiss G., Reimnitz P., Lippert H., and The Aida Study Group. Moxifloxacin for the Treatment of Patients with Complicated Intra-Abdominal Infections. Presented at Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 2006.

24 Malangoni MA, et al. Randomized Controlled Trial of Moxifloxacin Compared with Piperacillin-Tazobactam and Amoxicillin-Clavulanate for the Treatment of Complicated Intra-Abdominal Infections. Annals of Surgery 2006;244:204-211.

25 Pertel P., Malangoni M., Koeth L., Ambler J. E., Choudhri S. Moxifloxacin Efficacy Against Anaerobic Bacteria: Pooled Analysis from Two Complicated Intra-Abdominal Infection Trials. Presented at Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC) 2006.