Рекомендації щодо діагностики і лікування інфекційного ендокардиту, зумовленого Staphylococcus aureus
Скорочений виклад
ВСТУП
Інфекційний ендокардит (ІЕ) — один з найнебезпечніших проявів інфекції, зумовленої S. aureus. У 20–65% випадків інфекційного ендокардиту, зумовленого S. aureus (ІЕSA), настає смерть, а значна частина хворих, які вижили, страждають від ускладнень унаслідок локальної інвазії мікробів у тканини серця, емболії вегетаціями або метастатичної інфекції. ІЕSA з ураженням протезованих клапанів супроводжується дуже високою смертністю, а для сприятливого прогнозу часто необхідне хірургічне втручання.
ЕПІДЕМІОЛОГІЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ЕНДОКАРДИТУ, ЗУМОВЛЕНОГО S. aureus
Частота ІЕSA у Данії щорічно становить 4 випадків на 1 мільйон осіб (Espersen F. et al., 1986). Згідно з останніми даними, S. aureus викликав 25–68% випадків ендокардиту природних клапанів у дорослих і 10–30% випадків ендокардиту штучних клапанів (Mylonakis E. et al., 2001; Cabell C. H. et al., 2002; Mouly S. et al., 2002).
До факторів ризику розвитку ІЕSA належать ін’єкційна наркоманія, цукровий діабет, госпіталізація, похилий вік, наявність внутрішньосудинного медичного пристрою, чоловіча стать, кардіологічні операції, ураження клапанів серця або ендокардит в анамнезі. S. aureus — незалежний фактор ризику смертності від усіх причин при ІЕ (Cabell C. H. et al., 2002).
Ендокардит у хворих з бактеріємією, зумовленою S. aureus (БSA)
При БSA частота ендокардиту сягає 25%. Беручи до уваги взаємозв’язок БSA й ІЕSA, деякі експерти (Li J. S. et al., 2000) пропонують зарахувати бактеріємію, зумовлену S. aureus, до основних критеріїв діагностики інфекційного ендокардиту для модифікації існуючих критеріїв Дюке.
Інфекційний ендокардит, зумовлений S. aureus, в ін’єкційних наркоманів
Інфекційний ендокардит — часта причина захворюваності і смертності серед ін’єкційних наркоманів, а S. aureus — найчастіший збудник ІЕ в пацієнтів цієї групи. Частота ІЕSA у таких хворих коливається в межах 0–65% залежно від досліджуваної популяції.
У більшості випадків ІЕSA в ін’єкційних наркоманів виникає при відсутності первинної патології серця. У цій групі пацієнтів ІЕSA частіше уражає трикуспідальний клапан або клапан легеневої артерії (“правобічний” ІЕ), ніж аортальний або мітральний (“лівобічний” ІЕ), хоча можливе двобічне ураження серця.
ВІЛ-інфекція в популяції ін’єкційних наркоманів, на відміну від звичайних людей, пов’язана зі значно підвищеним ризиком розвитку ІЕ. Ризик зростає при посиленні імуносупресії, смертність від ІЕ значно вища серед ВІЛ-інфікованих з кількістю CD4+ T-лімфоцитів ≤ 200 клітин/мм3 або СНІДом. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів при відсутності імуносупресії клінічний перебіг ІЕSA й ефективність антимікробної терапії подібні до перебігу й в ін’єкційних наркоманів без ВІЛ-інфекції.
КЛІНІЧНА КАРТИНА ІНФЕКЦІЙНОГО ЕНДОКАРДИТУ, ЗУМОВЛЕНОГО S. aureus
У таблиці 1 наведено найпоширеніші симптоми ІЕSA. Крововиливи в основи нігтів, вузлики Ослера, плями Джейнуея й Рота бувають рідко, а емболії периферичних судин — часто.
Локалізація | Симптоматика | Дані клініко-лабораторного обстеження |
---|---|---|
Лівобічний або правобічний |
Лихоманка Озноб Міальгії Артральгії |
Запалення/гній у місці проникнення інфекції Тахікардія Гіпотензія Метастатична інфекція (у кістках, суглобах, внутрішніх органах) |
Лівобічний |
Задишка Симптоматика ураження ЦНС (наприклад, непритомність, геміпарез, менінгізм) |
Блокада серця Вузлики Ослера† Регургітація на аортальному або мітральному клапані Симптоматика емболії артерій (ЦНС, кінцівки або внутрішні органи) |
Правобічний |
Задишка Біль у грудній клітці Кашель із виділенням мокротиння Кровохаркання |
Регургітація на трикуспідальному клапані або клапані легеневої артерії Ущільнення легенів Плевральний випіт |
† Крововиливи в основи нігтів, вузлики Ослера, плями Джейнуея й Рота.
Симптоматика з боку серця
S. aureus синтезує екзотоксини, здатні викликати швидке і виражене ураження тканин і формування абсцесів. Характерна ознака ІЕ — ендокардіальні вегетації — складаються з агрегатів тромбоцитів, фібрину й мікроорганізмів, які прикріплюються до клапанів серця або ендокарда в місцях регургітаційного потоку крові. Прогресування інфекції може призвести до небезпечних наслідків. Гостра дисфункція клапанів серця внаслідок перфорації або зяяння клапана призводить до гострої застійної серцевої недостатності — найпоширенішої причини смерті від ІЕSA. Перивальвулярні абсцеси можуть розвиватися від країв штучного клапана серця, які прилягають до серця, і швидко поширюватися на стінку міокарда, призводячи до порушень провідності або формування аневризми.
Фістули, які утворюються внаслідок поширення інфекції на синуси Вальсальви, аорту або легеневу артерію, можуть викликати гемодинамічно значуще внутрішньосерцеве шунтування крові. Подібні проблеми можуть з’явитися або ще до постановки діагнозу, або під час лікування, вони пов’язані з високою смертністю при відсутності оперативного втручання.
Клінічний перебіг “правобічного” ІЕSA значно доброякісніший, ніж “лівобічного”: прогноз у першому випадку сприятливіший, а тривалість лікування коротша.
Екстракардіальна симптоматика
Емболія вегетаціями може призвести до ішемії дистальніше ембола і/або утворення метастатичного вогнища інфекції. Крім того, надлишкове формування імунних комплексів у випадку вираженої внутрішньосудинної інфекції може призвести до порушення функції різних органів (наприклад, гломерулонефриту).
“Лівобічний” ІЕSA
Емболи з лівої половини серця можуть порушувати кровоплин практично в будь-якій частині тіла, але ця проблема особливо серйозна при ураженні ЦНС. Згідно з даними дослідження Roder B. L. et al. (1997), неврологічні ускладнення виникали в 35% пацієнтів з ІЕSA, найчастіше спостерігався однобічний геміпарез, афазія й менінгіт. Смертність від ІЕSA була значно вищою серед хворих з якими-небудь неврологічними порушеннями порівняно з пацієнтами без них (відповідно 74% й 56%), більшість таких проблем виникала до встановлення діагнозу ІЕSA. Інші поширені локалізації емболії — нирки, селезінка, кінцівки, хребет, епідуральний простір і скелетні м’язи (особливо m. iliopsoas).
“Правобічний” ІЕSA
Септичні легеневі емболи, як правило, множинні, невеликі, периферичні й рідко викликають гемодинамічні порушення. Однак вони можуть збільшуватися, призводити до легеневих абсцесів або проникати у плевральну порожнину, викликаючи емпієму плеври.
ВІЗУАЛІЗАЦІЙНІ МЕТОДИ ДІАГНОСТИКИ
Ехокардіографія
Трансторакальна ЕхоКГ (ТтЕхоКГ) дозволяє отримати пряму візуалізацію структур ендокарда та клапанів серця, цей метод є неінвазивним, швидким і широкодоступним у багатьох закладах. Хоча ТтЕхоКГ при ІЕ характеризується високою специфічністю (98%) для діагностики вегетацій, її чутливість становить усього 40–80%, тому негативний результат ТтЕхоКГ у пацієнта з БSA не дозволяє однозначно виключити інфекційний ендокардит.
Трансезофагеальна ЕхоКГ (ТеЕхоКГ) дозволяє отримати якісніші зображення серця, ніж ТтЕхоКГ. Чутливість ТеЕхоКГ для діагностики ІЕSA сягає 87–100%, а специфічність — 89–100%. ТеЕхоКГ особливо ефективна для візуалізації дрібних вегетацій, “правобічного” ендокардиту, ендокардиту без ураження клапанів, ендокардиту протезованих клапанів і таких ускладнень ендокардиту, як паравальвулярні абсцеси, розриви папілярних м’язів і перфорації клапана. Негативний результат ТеЕхоКГ дозволяє перервати курс антимікробної терапії достроково. Хоча ТеЕхоКГ є інвазивним методом і звичайно потребує внутрішньовенної седації, серйозні ускладнення трапляються рідко.
ЕхоКГ у хворих з ІЕSA також дозволяє прогнозувати результат лікування. Хоча наявність вегетацій після успішного лікування ІЕSA не є прогностичним чинником розвитку пізніх ускладнень, таких як рецидив захворювання або емболія, збільшення розмірів вегетацій під час лікування дозволяє оцінити ризик ускладнень, незалежно від продовження бактеріємії або розсіювання емболів.
Усім хворим з БSA слід виконувати ЕхоКГ протягом перших 5–7 днів лікування. Крім того, ТеЕхоКГ показана при недостатньо інформативному результаті ТтЕхоКГ і/або непідтвердженому діагнозі при негоспітальній або тривалій БSA, ендокардиті протезованого клапана або інфекції, пов’язаній з наявністю інших внутрішньокардіальних медичних пристроїв, при виникненні нових порушень провідності серця або при розгляді показань для проведення короткострокового (2 тижні) курсу лікування. Якщо є вагома клінічна підозра на інфекційний ендокардит, але результат ЕхоКГ негативний, це обстеження варто повторити через 7–10 днів.
Інші методи візуалізаційної діагностики
У пацієнтів з “правобічним” ІЕSA часто розвиваються легеневі метастатичні ускладнення. Тому всім хворим з “правобічним” ІЕSA при постановці діагнозу варто проводити оглядову рентгенографію ОГК; це обстеження варто повторити, якщо під час або після лікування з’явилася симптоматика легеневої емболії. Якщо в пацієнта із симптоматикою, характерною для легеневої емболії, на оглядовій рентгенографії ОГК не виявлено якої-небудь патології, варто провести КТ грудної клітки, оскільки цей метод чутливіший для візуалізації септичних емболів.
Наявність в анамнезі або виявлення при фізикальному обстеженні симптоматики, характерної для системних метастатичних ускладнень, є показанням для проведення відповідних методів обстеження. Хворим з вогнищевою неврологічною симптоматикою варто провести КТ головного мозку. Хворим із симптомами менінгіту, у яких на підставі клінічного обстеження і візуалізації головного мозку виключені об’ємні процеси або підвищений внутрішньочерепний тиск, варто провести дослідження ліквору.
ЗАСТОСУВАННЯ КРИТЕРІЇВ ДЮКЕ ДЛЯ ДІАГНОСТИКИ ІНФЕКЦІЙНОГО ЕНДОКАРДИТУ, ЗУМОВЛЕНОГО S. aureus
У 1994 р. розроблено комплекс діагностичних критеріїв (відомих як критерії Дюке) для встановлення діагнозу інфекційного ендокардиту. Порівняно з “золотим стандартом” — патанатомічним підтвердженням — їх чутливість перевищує 80%, а специфічність — 98%. Недавно для підвищення чутливості критеріїв Дюке внесено деякі зміни (таблиця 2), включаючи визнання наявності БSA як великого критерію.
Діагноз | Критерії | |
---|---|---|
Явний інфекційний ендокардит | (a) Патанатомічні критерії |
1. Наявність S. aureus підтверджено посівом або гістологічним дослідженням вегетації, емболізованої вегетації або матеріалу внутрішньокардіального абсцесу; або 2. Наявність патанатомічних уражень, вегетацій або внутрішньокардіального абсцесу, підтверджених гістологічним дослідженням, з ознаками активного ендокардиту |
(b) Клінічні критерії |
1. 2 великих критерії; або 2. 1 великий критерій і 3 малих критерії; або 3. 5 малих критеріїв |
|
Підозра на ІЕ |
1. 1 великий критерій й 1 малий критерій; або 2. 3 малих критерії |
|
Виключення діагнозу ІЕ |
1. Наявність доведеного альтернативного діагнозу, який пояснює клініку ІЕ 2. Зникнення симптоматики під впливом антибіотикотерапії протягом ≤ 4 днів; або 3. Відсутність патанатомічних доказів ІЕ на основі матеріалу, отриманого під час операції або аутопсії, при антибіотикотерапії тривалістю 4 дні; або 4. Невідповідність вищенаведеним критеріям ІЕ |
Великі критерії | Малі критерії |
---|---|
S. aureus виділений з 2 різних посівів крові; або S. aureus постійно висівається із крові, при дотриманні таких умов: – як мінімум 2 позитивні посіви крові зі зразків, отриманих з інтервалом > 12 годин; або – позитивні всі 3 або більшість як мінімум з 4 різних посівів крові (перший і останній зразок крові отримані з інтервалом як мінімум в 1 годину) Ознаки ураження ендокарда: 1. ЕхоКГ, характерна для інфекційного ендокардиту†, згідно з такими ознаками: – рухливий внутрішньосерцевий об’ємний утвір на клапані або підтримуючих структурах, на шляху регургітації крові або на імплантованому матеріалі при відсутності іншого анатомічного пояснення таких знахідок; або – наявність абсцесу; або – з’явилося часткове зяяння стулок протезованого клапана 2. Поява нового регургітаційного потоку крові через клапан (наростання або зміна вже існуючого шуму серця — непереконлива ознака) |
• Підвищена схильність: наявність фонового захворювання серця або ін’єкційна наркоманія • Лихоманка: температура > 38° C • Судинна симптоматика: великі артеріальні емболи, септичні інфаркти легенів, мікотична аневризма, внутрішньочерепний або кон’юнктивальний крововилив, симптом Джейнвея • Імунологічні порушення: гломерулонефрит, вузлики Ослера, плями Рота, ревматоїдний фактор • Мікробіологічне підтвердження: позитивний результат посіву крові на S. aureus, який не відповідає вище наведеними основним критеріям, або серологічне підтвердження активної інфекції, зумовленої S. aureus |
† Проведення трансезофагеальної ЕхоКГ рекомендується в пацієнтів із протезованими клапанами, які згідно з клінічними критеріями належать до групи підозри на ІЕ, або при наявності ускладненого ІЕ (наприклад, паравальвулярного абсцесу). Іншим пацієнтам для первинного обстеження показана трансторакальна ЕхоКГ.
ПРОТИМІКРОБНА ТЕРАПІЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ЕНДОКАРДИТУ, ЗУМОВЛЕНОГО S. aureus
β-лактамні антибіотики
Пеніциліни
Більш як 90% штамів S. aureus, виявлених в Австралії, резистентні до пеніциліну внаслідок синтезу пеніцилінази (Nimmo G. R. et al,. 2003). Якщо S. aureus, висіяний у пацієнта з ІЕ, чутливий до пеніцилінів, перевагу віддають бензилпеніциліну.
На тваринних моделях ендокардиту, зумовленого S. aureus, було продемонстровано, що напівсинтетичні протистафілококові β-лактами нафцилін та оксацилін діють бактерицидно (Sande M. A. et al., 1975; Sande M. A. et al., 1976; Chambers H. F. et al., 1984; Carrizosa J. et al., 1980; Carrizosa J. et al., 1978). Для лікування ІЕSA, зумовленого пеніциліназо-синтезуючим S. aureus, чутливим до метициліну (SAЧМ), препаратами вибору в Австралії є флукоксацилін і диклоксацилін (таблиці 3 і 4). Як правило, вони вводяться болюсно, хоча всі частіше призначається постійна інфузія, особливо в амбулаторних умовах. Диклоксацилін варто завжди вводити через катетер, встановлений у центральній вені, тому що при введенні через периферичні вени часто розвиваються тромбофлебіти.
Клінічний випадок | Рекомендована протимікробна терапія† |
---|---|
S. aureus, чутливий до метициліну | Флуклоксацилін/диклоксацилін 2 г в/в кожні 4 години протягом 14 днів плюс гентаміцин 1 мг/кг в/в кожні 8 годин протягом перших 3–5 днів |
Якщо збудник чутливий до пеніциліну | Замість флуклоксациліну/диклоксациліну: бензилпеніцилін 1,8 г в/в кожні 4 години |
При гіперчутливості до пеніциліну неважкого ступеня‡ | Замість флуклоксациліну/диклоксациліну: цефалотин 2 г в/в кожні 4 години |
Виражена гіперчутливість до пеніциліну‡ або S. aureus, резистентний до метициліну | Ванкоміцин 15 мг/кг в/в кожні 12 годин протягом 28 днів плюс гентаміцин 1 мг/кг в/в кожні 8 годин протягом перших 3–5 днів |
Неможливість внутрішньовенних ін’єкцій; гарантований комплаєнс для пероральної терапії | Рифампіцин 300 мг per os кожні 12 годин плюс ципрофлоксацин 750 мг per os кожні 12 годин протягом 28 днів |
Непереносимість або гіперчутливість до ванкоміцину (для S. aureus, резистентного до метициліну) або одночасно до β-лактамів і ванкоміцину (для S. aureus, чутливого до метициліну) |
Обговорити план лікування з інфекціоністом/клінічним мікробіологом. Можлива альтернатива β-лактамам/ванкоміцину включає: тейкопланін 800 мг в/в кожні 12 годин протягом перших 24 годин, потім по 800 мг у день; або лінезолід 600 мг в/в або per os кожні 12 годин; або квінупристин/дальфопристин 7,5 мг/кг в/в кожні 8 годин |
Амбулаторна внутрішньовенна протимікробна терапія |
Обговорити план лікування з інфекціоністом/клінічним мікробіологом. Можливі такі варіанти: Флуклоксацилін 8–12 г/день методом постійної інфузії; або ванкоміцин 2 г/день методом постійної інфузії |
Примітка. При наявності яких-небудь критеріїв виключення (див. виноску нижче) тривалість лікування така, як для “лівобічного” ендокардиту (див. таблицю 4).
Протипоказання для призначення короткострокового лікування “правобічного” ендокардиту з ураженням природного клапана, зумовленого S. aureus: (1) збудник — S. aureus, резистентний до метициліну; (2) гіперчутливість (або непереносимість) пеніцилінів і цефалоспоринів; (3) інфекція протезованого клапана; (4) наявність супутнього “лівобічного” інфекційного ендокардиту; (5) позалегенева метастатична інфекція (наприклад, менінгіт, остеомієліт, септичний артрит, емпієма); (6) полімікробна інфекція.
† Дози й кратність введення наступних антибіотиків варто коригувати залежно від функції нирок і сироваткового рівня препарату:
– гентаміцин: концентрацію в сироватці крові між введеннями слід підтримувати на рівні < 1 мг/л;
– ванкоміцин: концентрація в сироватці крові між введеннями треба підтримувати на рівні 15–20 мг/л (багаторазове введення) або як мінімум 20 мг/л (постійна інфузія);
– тейкопланін: концентрація в сироватці крові між введеннями слід підтримувати на рівні > 20 мг/л;
– флуклоксацилін: існують значні розбіжності в методиках, за інтерпретацією даних звертайтеся у вашу лабораторію.
‡ Якщо анамнез гіперчутливості чітко не задокументований, варто провести шкірну пробу на гіперчутливість до пеницилінів негайного типу.
Клінічний випадок | Рекомендована протимікробна терапія† |
---|---|
S. aureus, чутливий до метициліну | Флуклоксацилін/диклоксацилін 2 г в/в кожні 4 години протягом 28–42 днів плюс гентаміцин 1 мг/кг в/в кожні 8 годин протягом перших 3–5 днів |
Якщо збудник чутливий до пеніциліну | Замість флуклоксациліну/диклоксациліну: бензилпеніцилін 1,8 г в/в кожні 4 години |
При гіперчутливості до пеніциліну неважкого ступеня‡ | Замість флуклоксациліну/диклоксациліну: цефалотин 2 г в/в кожні 4 години |
Важка гіперчутливість до пеніциліну‡ або S. aureus, резистентний до метициліну | Ванкоміцин 15 мг/кг в/в кожні 12 годин протягом 28–42 днів плюс гентаміцин 1 мг/кг в/в кожні 8 годин протягом перших 3–5 днів |
Непереносимість або гіперчутливість до ванкоміцину (для S. aureus, резистентного до метициліну) або одночасно до β-лактамів і ванкоміцину (для S. aureus, чутливого до метициліну) |
Обговорити план лікування з інфекціоністом/ клінічним мікробіологом. Можлива альтернатива β-лактамам/ ванкоміцину включає: тейкопланін 800 мг в/в кожні 12 годин протягом перших 24 годин, потім по 800 мг у день; або лінезолід 600 мг в/в або per os кожні 12 годин; або квінупристин/дальфопристин 7,5 мг/кг в/в кожні 8 годин |
Амбулаторна внутрішньовенна протимікробна терапія |
Обговорити план лікування з інфекціоністом/клінічним мікробіологом. Можливі такі варіанти: флуклоксацилін 8-12 г/день методом постійної інфузії ванкоміцин 2 г/день методом постійної інфузії |
† Дози і кратність введення наступних антибіотиків варто коригувати залежно від функції нирок і сироваткових рівнів препаратів:
– гентаміцин: концентрацію в сироватці крові між введеннями слід підтримувати на рівні < 1 мг/л;
– ванкоміцин: концентрацію в сироватці крові між введеннями слід підтримувати на рівні 15–20 мг/л (багаторазове введення) або як мінімум 20 мг/л (постійна інфузія);
– тейкопланін: концентрацію в сироватці крові між введеннями слід підтримувати на рівні >20 мг/л;
– флуклоксацилін: існують значні розбіжності в методиках, за інтерпретацією даних звертайтеся у вашу лабораторію.
‡ Якщо анамнез про гіперчутливість чітко не задокументований, варто провести шкірну пробу на гіперчутливість негайного типу до пеніцилінів.
Оскільки пеніциліни активніші проти чутливих до них стафілококів, ніж інші препарати, які впливають на клітинну стінку (наприклад, цефалоспорини і глікопептиди), їх слід вважати антибіотиками першого вибору проти чутливих штамів, за винятком пацієнтів з непереносимістю пеніцилінів. Якщо алергологічний анамнез щодо пеніцилінів не підтверджено, варто провести шкірну пробу на реакцію гіперчутливості негайного типу.
Цефалоспорини
Цефалоспорини першого покоління цефалотин і цефазолін in vitro на SAЧМ діють бактерицидно. Згідно з результатами досліджень на тваринних моделях ІЕSA, активність зазначених антибіотиків подібна до активності напівсинтетичних пеніцилінів (Carrizosa J. et al., 1980; Carrizosa J. et al., 1978; Carrizosa J. et al., 1979). Вони часто застосовуються для лікування ІЕSA, зумовленого SAЧМ, у пацієнтів з гіперчутливістю сповільненого типу до пеніцилінів. Оскільки в деяких дослідженнях (Nannini E. C. et al., 2003) було засвідчено, що цефазолін чутливіший до гідролізу лактамазами, для лікування ІЕSA перевагу віддають цефалотину.
Цефалоспорин третього покоління цефтріаксон характеризується потенційними перевагами: активністю проти S. aureus in vitro і можливістю введення один раз на день. Проте цефтріаксон не рекомендується для лікування ІЕSA, навіть у комбінації з гентаміцином, тому що такі спроби лікування нерідко виявлялися неефективними (Demin A. A. et al., 1998).
Глікопептидні антибіотики
Ванкоміцин
Ванкоміцин in vitro має бактерицидну дію проти стафілококів, але набагато повільнішу, ніж β-лактами. Згідно з дослідженнями на тваринних і штучних моделях ІЕSA (Sande M. A. et al., 1975; Chambers H. F. et al., 1984; McGrath B. J. et al., 1994), при інфекції SAЧМ ефективність ванкоміцину подібна до активності протистафілококових пеніцилінів, цей антибіотик може стерилізувати вегетації в серці, які містять S. aureus, резистентний до метициліну (SAРМ), однак згідно з останніми даними при ІЕSA, викликаному SAЧМ, кількість невдалих випадків лікування може сягати 30% (Small P. M. et al., 1990). Тепер ванкоміцин вважається антибіотиком вибору для лікування ІЕSA, зумовленого SAРМ, або в окремих випадках ІЕSA, зумовленого SAЧМ, при непереносимості β-лактамних антибіотиків. Оскільки недавно описано випадки безуспішного лікування ІЕSA, обумовлені селекцією S. aureus зі зниженою чутливістю до ванкоміцину (SA-ЗЧВ) на фоні лікування цим антибіотиком, при його використанні для лікування ІЕSA варто ретельно контролювати стан пацієнта й виконувати повторні посіви крові.
Хворим, які не реагують на болюсне введення ванкоміцину, і кандидатам на внутрішньовенне введення антибіотика в амбулаторних умовах ванкоміцин можна вводити за допомогою постійної інфузії.
Тейкопланін
Тейкопланін in vitro має бактерицидну активність проти S. aureus. Порівняно з β-лактамами і аміноглікозидами він погано проникає в центр вегетацій і при ІЕSA забезпечує їх стерилізацію тільки у високих дозах.
Тейкопланін, особливо у високих дозах, часто викликає побічні прояви у вигляді висипки й лихоманки. Під час лікування ІЕSA спостерігалися випадки розвитку резистентності до тейкопланіну (Kaatz G. W. et al., 1990).
Тейкопланін при ІЕSA варто застосовувати тільки в рідкісних випадках одночасної непереносимості β-лактамів і ванкоміцину, причому слід регулярно визначати концентрацію антибіотика в сироватці крові й підтримувати її між введеннями на рівні > 20 мг/л.
Інші протимікробні засоби
Кліндаміцин
Кліндаміцин in vitro має бактерицидну активність проти S. aureus. Згідно з результатами досліджень на тваринах при лікуванні кліндаміцином часто виникають тривала бактеріємія й рецидиви інфекції (Sande M. A. et al., 1975). Тому при ІЕSA лікування кліндаміцином у режимі монотерапії або в комбінації з іншими антибіотиками не рекомендується.
Фторхінолони
Ципрофлоксацин, моксифлоксацин і гатифлоксацин in vitro мають бактерицидну дію проти S. aureus, добре проникаючи в тканини. Згідно з результатами досліджень ІЕSA на тваринних моделях ефективність ципрофлоксацину при лікуванні SAЧМ відповідає ефективності нафциліну і ванкоміцину при SAРМ (Carpenter T. C. et al., 1986; Fernandez-Guerrero M. et al., 1988; Kaatz G. W. et al., 1989). Однак при його застосуванні для лікування S. aureus у режимі монотерапії швидко розвивається резистентність (Mulligan M. E. et al., 1987).
Дані про ефективність фторхінолонів нових поколінь (наприклад, моксифлоксацину, гатифлоксацину) при ІЕSA обмежені. Нині ці препарати для лікування ІЕSA у режимі монотерапії не рекомендуються.
Рифампіцин
Рифампіцин in vitro характеризується високою бактерицидною активністю проти S. aureus, доброю біодоступністю після орального прийому, проникає у вегетації серця й впливає на мікроорганізми, які викликають інфікування інородного медичного матеріалу в організмі. У зв’язку зі швидким розвитком резистентності (Zak O. et al., 1983) при ІЕSA монотерапія рифампіцином не рекомендується.
Фузидієва кислота
Фузидієва кислота in vitro має бактерицидну дію проти S. aureus і характеризується доброю біодоступністю при оральному прийомі. Однак при монотерапії стафілококової інфекції швидко розвивається резистентність (Turnidge J. et al., 1999).
Внутрішньовенне введення цього антибіотика часто ускладнюється жовтяницею та підвищенням рівня печінкових ферментів, що обмежує її застосування. Фузидієву кислоту не слід застосовувати для монотерапії ІЕSA, немає переконливих доказів, що її комбінування з β-лактамами підвищує ефективність лікування.
Триметоприм/сульфаметоксазол (бісептол)
Бісептол in vitro має бактерицидний ефект на більшість (але не на всі) штами S. aureus. Згідно з результатами досліджень ІЕSA на тваринних моделях його ефективність для лікування SAЧМ й SAРМ поступається клоксациліну, ванкоміцину й тейкопланіну, а частота стерилізації клапанів і смертність подібна до результатів, отриманих у нелікованих тварин (Turnidge J. et al, 1999). Доказів для рекомендації бісептолу в лікуванні ІЕSA недостатньо.
Квінупристин/дальфопристин
Квінупристин/дальфопристин має бактеріостатичну дію проти стафілококів, включаючи більшість штамів, резистентних до макролідів і лінкозамінів. Він може бути ефективним для лікування ІЕSA (Batard E. et al., 2002; Carbon C., 1997); при експериментальному ендокардиті, зумовленому SAРМ, діяв синергічно в комбінації з β-лактамами, ванкоміцином або рифампіцином (Vouillamoz J. et al., 2000; Pavie J. et al., 2002; Zarrouk V. et al., 2001).
При ІЕSA квінупристин/дальфопристин не рекомендується застосовувати як препарат першого вибору, однак його можна призначати хворим з SAРМ і непереносимістю ванкоміцину, стійкою бактеріємією, незважаючи на адекватне лікування препаратами першого вибору, або пацієнтам з ендокардитом, викликаним S. aureus зі зниженою (SAЗЧВ) або помірною чутливістю до ванкоміцину (SAПЧВ) або резистентного до нього (SAРВ).
Лінезолід*
Лінезолід належить до сімейства оксазолідинонів, препарат активний in vitro практично проти всіх штамів S. aureus. За результатами ряду досліджень на тваринних моделях ІЕSA, зумовленого метицилін-чутливим і метицилін-резистентним стафілококом, лінезолід стерилізував вегетації так само ефективно, як ванкоміцин (Dailey C. F. et al., 2001; Oramas-Shirey M. P. et al., 2001). Лінезолід не проявляв синергізму в комбінації з рифампіцином згідно з результатами досліджень на тваринних моделях ІЕ, зумовленого SAЧМ (Dailey C. F. et al., 2003), а також з ванкоміцином при ІЕ, зумовленому SAРМ (Chiang F. Y. et al., 2003).
Нині недостатньо доказів, щоб рекомендувати лінезолід як препарат першого вибору для лікування ІЕSA, однак його можна призначати хворим з ІЕSA, зумовленим SAРМ, який резистентний до ванкоміцину, або з непереносимістю ванкоміцину, або пацієнтам з ендокардитом, викликаним S. aureus зі зниженою (SAЗЧВ), помірною чутливістю до ванкоміцину (SAПЧВ) або резистентного до нього (SAРВ).
Комбінована протимікробна терапія
При ІЕSA комбіноване лікування двома й більше протимікробними препаратами застосовується для поліпшення результатів і/або скорочення тривалості лікування. При лікуванні ендокардиту природних клапанів (як правило, зумовленого S. aureus) різниці щодо частоти стерилізації при монотерапії й комбінованому лікуванні не виявлено, однак при ураженні протезованих клапанів частота стерилізації при будь-якому виді комбінованого лікування була в 6 разів вищою, ніж при монотерапії (Drinkovic D. et al., 2003).
Аміноглікозиди плюс антибіотики, які діють на клітинну стінку бактерій
Для лікування важких стафілококових інфекцій аміноглікозиди часто призначають у комбінації з антибіотиками, які діють на клітинну стінку (β-лактамами і глікопептидами).
В ін’єкційних наркоманів з переважно “правобічним” ІЕSA проведено кілька клінічних досліджень для порівняння комбінованого лікування протистафілококовим β-лактамом і аміноглікозидом з монотерапією протистафілококовим β-лактамом (Korzeniowski O. et al., 1982; Torres-Tortosa M. et al., 1994; Fortun J. et al., 2001). Загалом вони свідчать про те, що додавання аміноглікозиду до лікування антибіотиком, який діє на клітинну стінку бактерій, не має клінічного значення, а протистафілококові β-лактами ефективніші для лікування ІЕSA, зумовленого SAЧМ, ніж глікопептиди (у режимі монотерапії або в комбінації з аміноглікозидами).
Комбіноване лікування ванкоміцином і аміноглікозидом варто призначати обережно з огляду на підвищений ризик розвитку нефро- і ототоксичності.
Ципрофлоксацин плюс рифампіцин
Згідно з результатами досліджень на тваринних моделях ІЕSA комбінація ципрофлоксацину з рифампіцином виявилася ефективною in vitro, незважаючи на побоювання стосовно їх антагонізму (Henry N. K. et al., 1987; Kaatz G. W. et al., 1989). Під час проспективного відкритого рандомізованого дослідження для порівняння ципрофлоксацину по 750 мг два рази на день і рифампіцину по 300 мг два рази на день (прийом препаратів per os) із внутрішньовенним введенням оксациліну або ванкоміцину протягом 2 тижнів у комбінації з гентаміцином 2 мг/кг три рази на день протягом перших 5 днів для лікування “правобічного” ІЕSA у 85 ін’єкційних наркоманів виявилося, що у групі хворих, які отримували ципрофлоксацин і рифампіцин, терапія рідше бувала невдалою, а лікування загалом не було токсичним (Heldman A. W. et al., 1996). Однак при застосуванні такої комбінації описано випадки невдалого лікування внаслідок розвитку резистентності (Peterson L. et al., 1990; Tebas P. et al., 1991).
Комбіноване лікування ципрофлоксацином і рифампіцином варто призначати тільки пацієнтам з неускладненим “правобічним” ІЕSA, які не хочуть отримувати антибіотики внутрішньовенно (або цей метод введення неможливий), за умови гарантованого комплаєнсу при пероральному лікуванні (або які хочуть отримувати препарати per os під строгим контролем лікаря).
Ванкоміцин плюс рифампіцин
Під час рандомізованого, контрольованого дослідження в популяції ін’єкційних наркоманів з “правобічним” ураженням при порівнянні лікування ІЕSA, зумовленого SAРМ, ванкоміцином (1 г два рази на день) або ванкоміцином (1 г два рази на день) з рифампіцином (600 мг один раз на день per os) протягом 4 тижнів не було зафіксовано різниці в результатах лікування між двома групами пацієнтів (Levine D. P. et al., 1991). При застосуванні такої комбінації описано розвиток резистентності до рифампіцину (Simon G. L. et al., 1983).
Антибіотики, які діють на клітинну стінку бактерій, плюс аміноглікозиди плюс рифампіцин
Згідно з результатами досліджень ендокардиту на тваринах, зумовленого S. epidermidis, комбінована терапія ванкоміцином, рифампіцином і гентаміцином ефективніша від монотерапії ванкоміцином (Kobasa W. D. et al., 1983). З огляду на високу смертність при ендокардиті протезованих клапанів (збудник — S. aureus) гентаміцин і рифампіцин варто призначати в комбінації із протистафілококовим β-лактамом (для SAЧМ) або ванкоміцином (для SAРМ).
Лікування інфекційного ендокардиту протезованих клапанів, зумовленого S. aureus
Смертність при ендокардиті протезованих клапанів (ЕПКSA), зумовленому S. aureus, перевищує 40%; часто розвиваються кардіальні й екстракардіальні ускладнення. “Ранній” ЕПКSA розвивається протягом 12 місяців після протезування клапана, як правило, у результаті інфікування операційного поля під час або незабаром після операції. “Пізній” ЕПКSA виникає пізніше, ніж через 12 місяців після операції, в результаті інфікування протеза внаслідок бактеріємії з віддаленої локалізації (наприклад, інфікований внутрішньосудинний катетер). Обидва види ЕПКSA з однаковою частотою уражають як біопротезні, так і механічні клапани. При ЕПКSA важливо негайно проконсультуватися з кардіологом, кардіохірургом, інфекціоністом або клінічним мікробіологом. Варто завжди проводити трансезофагеальну ЕхоКГ, оскільки цей метод чутливіший для діагностики внутрішньокардіальних ускладнень і дозволяє планувати відповідні операції.
Для лікування ІЕSA протезованих клапанів варто застосовувати комбіноване лікування бактерицидними антибіотиками, високоактивними проти інфекцій протезів (таблиця 5). Якщо посів операційного матеріалу негативний, загальна тривалість лікування повинна становити як мінімум 6 тижнів, а якщо висіяно S. aureus або діагностовано активну внутрішньосерцеву інфекцію (наприклад, абсцес міокарда, інфекція кільця клапана або псевдоаневризму), тривалість лікування після операції повинна становити хоча би 6 тижнів. Згідно з результатами великого ретроспективного дослідження “лівобічного” ІЕSA з ураженням протезованого клапана рання заміна клапана сприяє зниженню смертності навіть при відсутності серцевих або екстракардіальних ускладнень (John M. D. V. et al., 1998).
Клінічний випадок | Рекомендована протимікробна терапія† |
---|---|
S. aureus, чутливий до метициліну | Флуклоксацилін/диклоксацилін 2 г в/в кожні 4 години протягом 42 днів плюс рифампіцин 600 мг на день в/в або per os протягом 42 днів плюс гентаміцин 1 мг/кг в/в кожні 8 годин протягом перших 14 днів |
Якщо збудник чутливий до пеніциліну | Замість флуклоксациліну/диклоксациліну: бензилпеніцилін 1,8 г в/в кожні 4 години |
При гіперчутливості до пеніциліну неважкого ступеня‡ | Замість флуклоксациліну/диклоксациліну: цефалотин 2 г в/в кожні 4 години |
Важка гіперчутливість до пеніциліну‡ або S. aureus, резистентний до метициліну | Ванкоміцин 15 мг/кг в/в кожні 12 годин протягом 42 днів плюс рифампіцин 600 мг на день в/в або per os протягом 42 днів плюс гентаміцин 1 мг/кг в/в кожні 8 годин протягом перших 14 днів |
Непереносимість ванкоміцину або гіперчутливість до нього (для S. aureus, резистентного до метициліну) або одночасно до β-лактамів і ванкоміцину (для S. aureus, чутливого до метициліну) |
Обговорити план лікування з інфекціоністом/ клінічним мікробіологом. Можлива альтернатива β-лактамам/ ванкоміцину включає: тейкопланін 800 мг в/в кожні 12 годин протягом перших 24 годин, потім по 800 мг на день; або лінезолід 600 мг в/в або per os кожні 12 годин; або квінупристин/дальфопристин 7,5 мг/кг в/в кожні 8 годин |
Амбулаторна внутрішньовенна протимікробна терапія | Не рекомендується |
Примітка. Дуже важливо ургентно провести трансезофагеальну ЕхоКГ і відразу скерувати хворого до кардіохірурга.
† Дози і кратність введення наступних антибіотиків варто коригувати відповідно до функції нирок і сироваткового рівня препарату:
– гентаміцин: концентрацію антибіотика в сироватці крові між введеннями слід підтримувати на рівні <1 мг/л;
– ванкоміцин: концентрацію антибіотика в сироватці крові між введеннями треба підтримувати на рівні 15–20 мг/л (багаторазове введення) або хоча б 20 мг/л (постійна інфузія);
– тейкопланін: концентрацію в сироватці крові антибіотика між введеннями слід підтримувати на рівні > 20 мг/л;
– флуклоксацилін: існують значні розбіжності в методиках, за інтерпретацією даних звертайтеся у вашу лабораторію.
‡ Якщо анамнез про гіперчутливість чітко не задокументований, варто провести шкірну пробу на гіперчутливість до пеніцилінів негайного типу.
Парентеральна протимікробна терапія інфекційного ендокардиту, зумовленого S. aureus, в амбулаторних умовах
Для порівняння парентеральної протимікробної терапії ІЕSA у госпітальних й амбулаторних умовах рандомізовані контрольовані клінічні дослідження не проводилися. З огляду на високу частоту ускладнень, характерну для ІЕSA, деякі автори (Andrews M. M. et al., 2001) виступають проти амбулаторного лікування. Однак госпіталізація не запобігає розвитку ускладнень; невідомо, чи погіршується результат лікування, якщо пацієнт не госпіталізований.
Для парентеральної протимікробної терапії при ІЕSA успішно застосовували різні препарати, включаючи цефтріаксон і гентаміцин, тейкопланін і постійну інфузію флуклоксациліну. Вибір антибіотика і метод його введення відрізняється в різних лікарнях. Постійну інфузію препарату варто завжди проводити через центральний венозний катетер.
Дуже важливо правильно дібрати пацієнтів для амбулаторного лікування. До протипоказань належать: активна кардіальна або нелікована метастатична інфекція, застійна серцева недостатність, неконтрольовані аритмії, артеріальна емболія в анамнезі, неможливість доступу до центральної вени, відсутність домашнього телефону або надійних способів транспортування хворого або небажання пацієнта отримувати лікування в амбулаторних умовах. До відносних протипоказань належать: ендокардит протезованих клапанів, ін’єкційна наркоманія в анамнезі, відсутність надійних способів транспортування хворого. Хворі з ІЕSA, кандидати на амбулаторне лікування, повинні отримати як мінімум первинний курс лікування тривалістю 10–14 днів у лікарні й перед випискою обстежитися в кардіолога, кардіохірурга, інфекціоніста або клінічного мікробіолога.
ЛІКУВАННЯ КАРДІАЛЬНИХ АБО ЕКСТРАКАРДІАЛЬНИХ УСКЛАДНЕНЬ ІНФЕКЦІЙНОГО ЕНДОКАРДИТУ, ЗУМОВЛЕНОГО S. aureus
Кардіальні ускладнення
Для діагностики ускладнень, які потребують оперативного втручання, важливо регулярно проводити ретельне клінічне обстеження всіх пацієнтів з ІЕSA. У хворих із клінічними й/або початковими ехокардіографічними ознаками ускладнень слід регулярно проводити ЕхоКГ, особливо при ІЕSA аортального клапана, бо раптовий розвиток важкої регургітації через клапан може зумовити гострий набряк легень важкого ступеня з необхідністю ургентного оперативного втручання.
Оскільки у хворих з ІЕSA, ускладненим розвитком паравальвулярної інфекції, часто розвиваються порушення внутрішньошлуночкової провідності, у пацієнтів з постійною лихоманкою, серцевою недостатністю або аритмією при постановці діагнозу й надалі слід регулярно проводити ЕКГ. Паравальвулярна інвазія інфекції є показанням для ургентної операції. При ІЕSA протезованого клапана невеликі паравальвулярні потоки крові або інші порушення, діагностовані при ЕхоКГ, можуть передувати ендокардиту, тому для оцінки важливості виявлених змін варто порівнювати теперішню картину з попередніми результатами. Оскільки персистуюча бактеріємія може бути єдиною ознакою паравальвулярної інфекції, пацієнтам з бактеріємією, яка утримується більш як 7 днів від початку відповідного лікування, слід провести трансезофагеальну ЕхоКГ із метою діагностики кардіальних ускладнень, які можна скоригувати хірургічним шляхом.
Екстракардіальні ускладнення
Тактика при емболії у випадку “лівобічного” ІЕSA залежить від локалізації і розміру ембола. Як правило, лікування консервативне, за винятком випадків оклюзії артерії, постачаючої кров’ю критично важливу анатомічну структуру, таку як кінцівка або серце — тоді показана ургентна операція.
Пацієнтам з ІЕSA і неврологічною симптоматикою на момент встановлення діагнозу або згодом під час лікування варто провести візуалізаційні методи обстеження для діагностики етіології, локалізації й поширеності ураження. Як правило, спочатку виконують комп’ютерну томографію. У деяких випадках замість КТ або після неї призначають МРТ (із МР-ангіографією або без неї). Оскільки оперативна заміна клапана відносно протипоказана при свіжій обширній емболії головного мозку (особливо якщо відбулася геморагічна трансформація тканини мозку), більшість хірургів відкладають операцію як мінімум на 7–14 днів для зниження ризику прогресування неврологічного дефіциту після наступного призначення антикоагулянтів. Але наслідки відстрочення операції у хворих із застійною серцевою недостатністю також можуть становити небезпеку, тому необхідно зважувати співвідношення ризик/користь.
Мікотичні аневризми, як правило, проявляються внутрішньомозковим або субарахноїдальним крововиливом або інсультом. Якщо при візуалізації головного мозку виявлено внутрішньомозковий або субарахноїдальний крововилив або є клініка, яка дозволяє запідозрити аневризму (наприклад, біль голови або параліч черепних нервів без явної етіології), доцільно розглянути показання для ангіографії мозкових судин. При виявленні аневризми хворого варто скерувати до нейрохірурга або інвазивного нейрорентгенолога для можливого відкритого або перкутанного втручання.
Емболія вегетаціями легеневого циркуляторного русла рідко потребує хірургічного втручання. Однак при розвитку вторинних гнійних ускладнень, таких як абсцес легені або емпієма плеври, крім продовження тривалості протимікробної терапії (більш як на 2 тижні при неускладненому перебігу захворювання), можуть бути показання для перкутанного і/або відкритого дренування. У хворих з такими ускладненнями або при відсутності очікуваної реакції на протимікробне лікування варто регулярно проводити контроль стану легенів (за допомогою рентгенографії і/або КТ).
Великі вогнища метастатичної гнійної інфекції, такі як абсцеси вісцеральних органів, емпієма або септичний артрит, підлягають ургентному дренуванню перкутанним або відкритим доступом для уникнення розвитку подальших ускладнень, зростання шансів на вилікування й профілактики рецидивів. До групи підвищеного ризику розвитку метастатичної інфекції належать хворі із протезованими суглобами або тривалою бактеріємією.
ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ ІНФЕКЦІЙНОГО ЕНДОКАРДИТУ, ЗУМОВЛЕНОГО S. aureus
Роль хірургічного втручання при ІЕSA природних або протезованих клапанів у рандомізованих клінічних дослідженнях не вивчали. У кількох ретроспективних дослідженнях засвідчено сприятливіші результати лікування ІЕSA в оперованих хворих порівняно з неоперованими (Mathew J. et al., 1995; Roder B. L. et al., 1997; Langley S. M. et al., 2000; Bishara J. et al., 2001). При ІЕSA показання для операції варто розглядати індивідуально в кожному випадку й переглядати при погіршенні стану пацієнта. Усі резековані тканини слід скеровувати на патанатомічне і мікробіологічне дослідження для підтвердження діагнозу ІЕSA, визначення активності й інвазії інфекції під час операції.
Техніка втручання й вибір протеза для хірургічного лікування ІЕSA залежить від кількох факторів, включаючи локалізацію і поширення інфекції, наявність алотрансплантатів або ксенотрансплантатів, досвід хірурга.
“Лівобічний” ІЕSA
У пацієнтів з “лівобічним” ІЕSA показання для операції розглядаються при наявності значної клапанної регургітації (застійна серцева недостатність III або IV ступеня за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації), великих і/або дуже рухливих вегетацій, вегетацій розміром ≥ 1 см на передній стулці мітрального клапана, паравальвулярного поширення інфекції, розриву синуса Вальсальви, механічної блокади клапана вегетаціями або бактеріємії тривалістю ≥ 7 днів, незважаючи на адекватне лікування. Оперативне лікування може бути показаним пацієнтам з однією і більше великими емболіями в анамнезі. Якщо уражено одну стулку мітрального клапана, можливе видалення вегетацій з реконструкцією клапана.
“Правобічний” ІЕSA
Перебіг “правобічного” ІЕSA, як правило, доброякісніший, ніж “лівобічного”, а розмір вегетацій не корелює з ефективністю протимікробного лікування. Однак в ін’єкційних наркоманів, які продовжують колотися наркотиками, “правобічний” ендокардит часто рецидивує. Тому при цьому виді ендокардиту часто віддають перевагу консервативному підходу. Операція показана при постійній або рецидивуючій бактеріємії або важкій персистуючій септичної емболії, незважаючи на адекватне лікування. Якщо пацієнт може перенести подальшу важку регургітацію через трикуспідальний клапан, клапан звичайно видаляють. У хворих з важкою хронічною регургітацією через трикуспідальний клапан надалі може виникнути необхідність у його протезуванні.
Ендокардит протезованого клапана, зумовлений S. aureus
У всіх випадках ендокардиту протезованого клапана, зумовленого S. aureus, варто розглянути показання для операції в найкоротші терміни.
ПРОТИТРОМБОТИЧНА ТЕРАПІЯ ПРИ ІНФЕКЦІЙНОМУ ЕНДОКАРДИТІ, ЗУМОВЛЕНОМУ S. aureus
Згідно з результатами досліджень на тваринних моделях ІЕSA протитромбоцитарні препарати, такі як аспірин і/або тиклодипін, можуть значно зменшити розміри вегетацій, а в разі призначення в комбінації з ванкоміцином — прискорити стерилізацію вегетацій (Kupferwasser L. I. et al., 1999; Nicolau D. P. et al., 1999). Оскільки досі не проводили клінічних досліджень щодо застосування протитромбоцитарної терапії при ІЕSA, призначення названих препаратів нині не рекомендується.
Тривалість антикоагуляційної терапії у хворих з ІЕSA протезованого клапана залишається дискусійним питанням. Під час невеликого ретроспективного дослідження “лівобічного” ІЕSA, при якому порівнювали хворих з ендокардитом протезованого клапана (90% з них отримували антикоагулянти) і пацієнтів з ендокардитом природного клапана (ніхто не отримував антикоагулянтів), не виявлено міжгрупової різниці в частоті емболії головного мозку. Однак у першій групі смертність була значно вищою (71% на противагу 31%), більшість випадків смерті була зумовлена емболією артерій головного мозку, найчастіше — внутрішньомозковим крововиливом. Автори рекомендували пацієнтам з ендокардитом протезованого клапана відміняти антикоагулянти мінімум на 7 днів (Tornos P. et al., 1999). Інші дослідники (Salem D. N. et al., 2001) рекомендують хворим з ендокардитом протезованого клапана продовжувати тривалу терапію антикоагулянтами, однак відстрочити операцію на клапані як мінімум на 7 днів, якщо на КТ підтверджується великий інфаркт головного мозку.
- * Лінезолід зареєстровано в Україні компанією “Файзер” під назвою ЗІВОКС.