МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ
Helicobacter pylori — quo vadis?
Післямова до консенсусу Маастрихт-3, 2005*
Сучасні схеми антигелікобактерної терапії. Що в майбутньому?
Згідно з консенсусом Маастрихт-3, 2005 перший ряд антигелікобактерної терапії становлять т. зв. потрійні схеми (ІПП та два антибіотики), а також квадритерапія (препарат вісмуту, ІПП, метронідазол і тетрациклін). При виборі первинного лікування інфекції НР принципове значення має резистентність до кларитроміцину та метронідазолу в певному регіоні.
Якщо в індустріальних країнах частота первинної резистентності НР до метронідазолу коливається від 20% (Нова Зеландія) до 38% (Фінляндія), то в північній Індії вона сягає 42%, а у В’єтнамі — 76% (у тропіках нітроімідазоли призначають для лікування паразитарних інвазій). Не є несподіванкою, що фактором ризику резистентності до метронідазолу є жіноча стать, молодий вік і лікування гінекологічних інфекцій у минулому.
Треба зауважити, що стійкість до метронідазолу ще не означає цілковитої неефективності потрійної терапії за його участю, кілька досліджень засвідчують, що хоча рівень ерадикації і знижується, однак за умови достатнього дозування, тривалості лікування і дотримання комплаєнсу резистентність частково “перекривається” кларитроміцином. Вважають, що стійкість стає клінічно значущою, лише коли MIC ≥ 256 мкг/мл. Дуже цікаво, що результати застосування квадритерапії, яка включає метронідазол і препарати вісмуту, свідчать, що вісмут дає змогу подолати вихідну резистентність до метронідазолу (причини цього поки що не зрозумілі), саме ця обставина спонукала пропонувати квадритерапію для лікування першої лінії в регіонах з високою частотою стійкості до метронідазолу.
Щодо стійкості до кларитроміцину, то вона коливається за різними даними від 0 до 12,8% в різних країнах, факторами її ризику є антибіотикотерапія в минулому респіраторних та дентальних інфекцій, високий рівень резистентності спостерігають у країнах Південної Європи, де цей антибіотик застосовують доволі широко в пульмонологічній практиці.
Останніми роками збільшується частота стійкості НР до амоксициліну, хоча досі вона залишається низькою: дані різних авторів коливаються від 0 до 8,8%.
Щодо України, то наявні на цей час поодинокі дослідження невеликого обсягу засвідчують рівень резистентності НР до 5-нітроімідазолів від 40 до 70%, це загалом не є несподіванкою (зважаючи як на хаотичний безрецептурний його прийом у зв’язку з урогенітальними інфекціями, так і на призначення його в минулому гастроентерологами як “репаранта”). Багатоцентрове дослідження, проведене у 10 країнах Східної і Центральної Європи (у т. ч. в Росії, але не в Україні), засвідчило резистентність до метронідазолу 37,9% (усього 1371 зразок НР), у 10 центрах 5 країн з 1996 р. до 2000 р. резистентність до метронідазолу зросла з 30,5% до 36,4%, а до кларитромицину з 8,9% до 10,6%. Водночас стійкість до амоксициліну відзначалася в 0,9% випадків (на Балканах), до тетрацикліну — в 1,9%, а до метронідазолу та кларитроміцину — в 6,1%. Середня частота резистентності НР після лікування і вторинної становила відповідно 56,7% і 56,2% до метронідазолу і 11,9% та 3,8% до кларитроміцину. Резистентність до амоксициліну виявлено в 1,7% після лікування. У Росії з 1996 до 2001 р. за даними Л. В. Кудрявцевої і співавт. резистентність до метронідазолу зросла з 36,1% до 55,5%.
У світлі консенсусу Маастрихт-3 усе це може вказувати на недоцільність емпіричного застосування схем з 5-нітроімідазолами в Україні, їх слід призначати як другу лінію за даними посіву.
Квадритерапія, яка згідно з консенсусом Маастрихт-3, 2005, може бути альтернативною схемою першого ряду, викликає дещо більше побічних ефектів (переважно помірно виражені нудота, діарея, зміна смаку), однак її загальна ефективність перевищує 90% ерадикації, у т. ч. і щодо штамів, стійких до метронідазолу. Є певні варіанти цієї схеми (різні препарати вісмуту — субсаліцилат, субцитрат, біскальцитрат), а також коливання дози метронідазолу, загальною особливістю є 4-разовий прийом усіх препаратів, крім ІПП, що може погіршити комплаєнс.
Які чинники можуть впливати на частоту ерадикації? Висувалася гіпотеза, що попереднє лікування ІПП (напр., емпіричне лікування диспепсії) може знижувати ефективність ерадикаційної терапії через перехід НР в кокову форму. Однак мета-аналіз 9 рандомізованих досліджень не виявив такого негативного впливу попереднього прийому ІПП. Натомість виявлено, що знижена салівація пов’язана з меншою частотою ерадикації. Цікаво, що у великому дослідженні (2751 пацієнт) у Франції виявлено, що результати ерадикаційної терапії при невиразковій диспепсії гірші, ніж при дуоденальних виразках. Причому якщо при наявності виразок стан слизівки шлунка не впливав на результат лікування, то у хворих з невиразковою диспепсією в разі атрофічного гастриту частота невдач була менша. Як можливу причину припускають більшу частоту cagA-позитивних штамів НР серед пацієнтів з виразками і атрофічним гастритом — ці штами чутливіші до лікування, а також особливості організму цих хворих. Фактором ризику гіршого результату вважають також куріння. Ерадикація частіше була успішною в осіб віком понад 60 років обох груп, можливо, це пов’язано з атрофічним гастритом і кишковою метаплазією в таких хворих, коли довкілля менш “комфортне” для НР (знижується ступінь обсіменіння), а на тлі гіпохлоргідрії ІПП сильніше пригнічують кислотопродукцію, чим забезпечують вищу ефективність антибіотиків.
Порівнюючи результати лікування в різних країнах, треба мати на увазі, що в Європі, як звичайно, застосовують 7-денні схеми потрійної терапії, тоді як у США рекомендують 10- і 14-денні курси лікування. Якщо в дослідженні Vakil et al. не виявлено значущої різниці у частоті ерадикації після 7- і 10-денної терапії омепразолом, амоксициліном і кларитроміцином (77% на противагу 78%), то дослідження у Мексиці та Індії засвічили сутєво вищу ефективність 14-денних схем, ніж 7-денних (рабепразол, амоксицилін, офлоксацин — 92,3% на противагу 62,2%; лансопразол, амоксицилін, тинідазол — 80% на противагу 47,6%). Дослідження, проведене у Франції, яке включало 2751 пацієнта, засвідчило перевагу 10-денної терапії над 7-денною — частота ерадикації 83,9% на противагу 70,6%. Мета-аналіз 20 досліджень (понад 2400 пацієнтів), де порівнювали ефективність схем ерадикаційної терапії на основі ІПП, і схем з тими ж антибіотиками, але на основі Н2-блокаторів, засвідчив середню частоту ерадикації відповідно 74% і 69%. Натомість мета-аналіз 14 досліджень (1085 пацієнтів) не виявив переваг одних ІПП над іншими у складі ерадикаційної терапії.
Через зростання частоти антибіотикорезистентності та потребу лікування пацієнтів після двох і більше невдач ерадикації дедалі більша увага звертається на препарати і схеми третьої лінії. Зокрема в цій якості застосовуються фторхінолони нових генерацій. Зокрема, високу ефективність засвідчив гатифлоксацин у комбінації з амоксициліном та метронідазолом (7-денне лікування, до 92% успіху). Ґрунтуючись на даних посіву, Camarotta et al. випробували схеми потрійної (омепразол, амоксицилін та левофлоксацин) та квадритерапії (омепразол, вісмут, доксициклін і амоксицилін) з частотою успіху 90%. Левофлоксацин у комбінації з амоксициліном або тинідазолом вважають прийнятною з погляду ефективності і безпеки терапією першого, другого і третього ряду. Деякі автори застосовували також схеми з азитроміцином, міноцикліном або рифабутином.
Привабливими виглядають схеми з фуразолідоном (через його низьку вартість низка авторів, тривалий час застосовує їх в Україні, у т. ч. в педіатричній практиці). Його застосовують у дозах від 50 мг до 200 мг 2 рази на день (в поєднанні з амоксициліном і ІПП), високі дози забезпечують вищий рівень ерадикації, однак супроводжуються більшою частотою побічних ефектів (запаморочення, втома).
De Francesco et al. випробували метод послідовної терапії: хворі з невиразковою диспепсією 5 днів отримували рабепразол і амоксицилін, а наступні 5 днів — рабепразол, тинідазол і кларитроміцин. Частота успіху сягала 94% і перевищувала ефект як 7-, так і 10-денної потрійної терапії.
Для поліпшення комплаєнсу були також спроби спрощеного лікування (скорочення термінів і кількості прийому ліків). Наприклад, у Швеції в подвійно сліпому дослідженні діти отримували 6 днів азитроміцин і тинідазол 1 раз на добу з ланзопразолом або без нього. На жаль, частота успіху становила лише 67% і 58% відповідно.
Оскільки антибактеріальна активність вісмуту добре відома, то нині вивчається терапевтичний потенціал іонів інших металів. Зокрема, засвідчено виражений і специфічний ефект хлориду кобальту.
Iwao et al. повідомляють про нову похідну бензимідазолу, яка впливає лише на НР, не виявляючи активності проти інших мікробів, експозиція НР до неї не призводила до появи резистентних мутацій. Випробування у моделі на монгольських тушканчиках засвідчило успіх ерадикації навіть кларитроміцин-резистентних штамів.
У Японії випробувано противиразковий засіб екабет, який діє прямо на слизівку шлунка, пригнічує адгезію НР, а також має бактерицидну дію, відмінну від антибіотиків — він пригнічує уреазу та АТФазу НР. Підтримуюча терапія комбінацією ранітидину і ребаміпіду в НР-позитивних пацієнтів з пептичними виразками забезпечувала упродовж 2-х років зниження частоти рецидивів виразок до 13% на противагу 66% при лікуванні самим ранітидином.
Новий противиразковий препарат цетраксат збільшує кровоплин у слизівці шлунка. Потрійна терапія на основі цетраксату була менш ефективна, ніж стандартна схема, у плані частоти ерадикації НР (70,54% на противагу 93,5%), однак супроводжувалася меншою кількістю побічних ефектів.
Рандомізоване дослідження Ojetti et al. засвідчило, що застосування амоксициліну в комбінації з інгібітором бета-лактамаз клавулановою кислотою суттєво поліпшує ефективність ерадикаційної терапії. Кілька досліджень також вказують на поліпшення ефекту потрійної терапії при її комбінації з лактоферином — мультифункціональним глікопротеїном, який має антибактеріальну дію.
Ще одним потенційним шляхом підвищення ефективності терапії є нові лікарські форми. Справа в тому, що гель слизу перешкоджає доступу антибіотика до бактерій. Розроблено гібридну систему доставки медикаменту, яка включає гранули з двошаровою ліпідною оболонкою на серцевині з гідрогелю. В експерименті ацетогідроксамова кислота в такій лікарській формі пригнічувала адгезію НР до епітеліоцитів шлунка. В іншому дослідженні амоксицилін у такій лікарській формі був спроможним ерадикувати НР в монгольських тушканчиків.
Нині тривають пошуки альтернативного антигелікобактерного лікування, для якого б не були властиві типові недоліки терапії антибіотиками. Зокрема зі цією метою вивчають екстракти з різних лікарських рослин. Дослідження, проведені в Ірані та Японії, засвідчили антибактеріальний ефект деяких флавоноїдів, ксантанолідів та танінів.
Меланоїдини є полімеризованими продуктами реакції між амінокислотами та відновленими цукрами, вони містяться в термічно обробленій їжі і можуть пригнічувати адгезивний ефект уреази і, таким чином, мати антиколонізаційний вплив. У дослідженні Hiramoto et al. прийом щодня 3 г меланоїдинів упродовж 8 тижнів зменшував щільність обсіменіння.
Відомо, що сік журавлини зменшує частоту інфекцій сечових шляхів, вірогідно, перешкоджаючи адгезії бактерій до епітелію. З соку було виділено високомолекулярну речовину, яка не піддається діалізу і яка в експерименті пригнічує адгезію НР до епітеліоцитів шлунка. У клінічному дослідженні, проведеному в Китаї, регулярний прийом соку журавлини засвідчив свою перевагу над плацебо. При підтвердженні цих результатів іншими дослідниками цей підхід можна буде розглядати як корисний додаток до антибіотикотерапії.
У традиційній медицині при захворюваннях органів травлення здавна призначають імбирний корінь, який містить гінгерол. У дослідженнях in vitro він пригнічував НР. В експериментах in vitro та in vivo засвідчено бактерицидний ефект есенціальних олій цитрусових Cymbopogon citratus та Lippia citriodora без розвитку набутої резистентності.
Окрему проблему становлять “взаємини” Нр з деякими бактеріями-пробіотиками. Вважають, що вони можуть поліпшити ерадикацію і зменшити побічні ефекти конвенційної терапії. Зокрема, у клінічних дослідженнях Lactobacillus brevis, L. gasseri, L. acidophilus і Bifidobacterium lactis зменшували ступінь обсіменіння шлунка НР, хоча й не могли ерадикувати його. Потужним “противником” НР є L. jonsonii La1. Його білок GroEL спроможний зв’язуватися з муцином та епітеліоцитами, а також спричиняти агрегацію НР. Крім того, він стимулює секрецію IL-8 макрофагами і епітеліоцитами шлунка. Лікування йогуртами з пробіотиками рекомендують проводити перед курсом ерадикаційної терапії, з огляду на те що воно зменшує обсіменіння НР слизівки.
Поновлення інфекції — інфікування ззовні чи з внутрішніх резервуарів?
Поновленням (рецидивом — recurrence) інфекції вважають позитивний результат тестів на НР, якщо вони до того були негативними принаймні 4 тижні після ерадикаційного лікування. Він може бути зумовленим як реінфекцією ззовні, так і реколонізацією (recrudescence) з внутрішніх резервуарів, коли НР був лише тимчасово пригнічений і не виявлявся. Реінфекцію можна ідентифікувати спеціальними методами, якщо нововиявлений штам НР відрізняється від ідентифікованого до лікування. Якщо ж реінфекція відбулася тим самим штамом з того ж джерела, відрізнити її від реколонізації майже неможливо.
Дані різних авторів щодо частоти рецидиву інфекції НР дуже відмінні — від 0 до 50%. J. P. Gisbert шляхом аналізу 105 досліджень вивів середню частоту рецидиву 4,5% на рік. Якщо виключати хворих з раннім рецидивом (напр., до півроку) та з ідентичними штамами НР до і після лікування (що може вказувати на реколонізацію), то показники будуть нижчими — до 2% рецидивів річно.
Як і слід сподіватися, поширеність інфекції НР в популяції суттєво впливає на частоту рецидивів: за даними того ж огляду в розвинутих країнах частота реінфекції в середньому становить 3,4%, а у країнах, що розвиваються, сягає 8,7%, насамперед за рахунок малозабезпечених верств населення. Цікавим є феномен Японії — поширеність НР висока в осіб віком понад 50 років (інфіковані в дитинстві, коли в цій країні санітарія була ще на низькому рівні), однак реінфікування в них трапляється рідко (наслідок високого рівня життя і санітарії нині).
Хоча стовідсоткової певності в цьому питанні досягнути важко, однак деякі дослідження наводять на думку, що реколонізація з внутрішніх резервуарів відбувається частіше, ніж реінфекція ззовні. Аргументами на користь цього є те, що чутливість жодного з діагностичних методів не сягає 100%, більшість випадків поновлення інфекції відбувається в перший рік після лікування, у дорослих сероконверсія НР становить менш ніж 1%. Крім того, останні молекулярні технології (напр. полімеразна ланцюгова реакція), засвідчують, що у кожного пацієнта штам НР має свої неповторні “відбитки пальців”, його виявлення свідчить за внутрішню реколонізацію (хоч і не виключає інфікування від членів сім’ї). За даними деяких досліджень таке поновлення того ж штаму відбувається майже у 80% випадків. Мало того, факти співіснування кількох штамів можуть наводити на думку, що і виявлення іншого штаму після лікування ще не гарантує інфікування ззовні. Деякі автори вказують, що істинна внутрішня реколонізація відбувається у перші місяці після лікування, натомість виявлення того ж штаму наприкінці першого року може свідчити скоріше за реінфекцію від близьких родичів. Після першого року частота реінфекції протягом року наближається до річної частоти інфікування дорослих осіб у певній популяції, це додатковий аргумент за те, що це справжня реінфекція, а до року була реколонізація шлунка в межах організму хворого.
Тут доречно спинитися на причинах хибно-негативних результатів тестів на НР через місяць після закінчення лікування. Їх поясняють низькою щільністю бактеріального обсіменіння після лікування; переходом у кокові форми; персистуванням НР за межами шлунка, наприклад, у ділянках шлункової метаплазії у дванадцятипалій кишці, міжклітинних проміжках та всередині клітин, а також у порожнині рота (у слині та нальоті на зубах). Тому термін оцінки успіху ерадикації є предметом дискусій. Загалом нині термін 4 тижні вважається прийнятним з погляду частоти хибно-негативних тестів на НР, хоча при негативному результаті через 8 тижнів частота поновлення інфекції менша, і в 1992 р. FDA рекомендувало виконувати тестування через 10–14 тижнів після лікування. Відразу виникає питання про найчутливіші методики для такого контрольного обстеження. Швидкий уреазний тест, гістологічне дослідження біоптату слизівки шлунка, офісні серологічні тести вважають недостатньо чутливими. Стандартним є дихальний тест з сечовиною, міченою 13С або 14С. Вказують на доцільність при обстеженні з метою оцінки ефективності лікування знижувати порогове значення δ13CO2 до 3‰, тоді як для обстеження перед лікуванням пороговим вважати 4‰. Gisbert et al. пропонують результати δ13CO в діапазоні 2–5‰ вважати пограничними, які потребують верифікації альтернативним методом. Цінним при контрольному обстеженні є дослідження калу на антиген НР, особливо з урахуванням того, що на тлі недавнього прийому ІПП дихальний тест може дати хибно-негативний результат (потреба в такому лікуванні упродовж 4–8 тижнів може виникнути, наприклад, при ерозивному езофагіті, що часто супроводжує дуоденальні виразки). На жаль, технічною проблемою при виконанні stool-тесту є необхідність замороження зразків до –50° С, бажане дослідження партії зразків.
До речі, клінічне значення персистування НР у нальоті на зубах ще необхідно уточнити; втім, ретельна гігієна порожнини рота допомагає його елімінувати.
Дискутабельно, чи малоефективні схеми (тобто з низькою пересічною частотою ерадикації, наприклад, схеми з одним антибіотиком або з метронідазолом при високій частоті резистентних штамів) у разі негативного тесту на НР через 4 тижні надалі загрожують вищою частотою реколонізації. J. Gisbert під час аналізу 105 досліджень не виявив такого феномену, хоча в цьому разі не вдалося оцінити роль різних сторонніх чинників.
Часто запитують про можливість реінфекції під час ендоскопії. На жаль, таку можливість досі повністю не виключають навіть при регламентній обробці ендоскопів. Роботи першої половини 1990-х років вказували на частоту трансмісії під час ендоскопії в 1–7%. Загалом впровадження автоматизованих технологій обробки та нових дезінфектантів, у т. ч. таких, які мають детергентні властивості, суттєво поліпшили результати дезінфекції. M. Nürnberg et al. (2003) виявили обсіменіння ендоскопа після огляду НР-позитивних пацієнтів і ручної обробки апарата в одному зі 128 випадків, вони вказують на можливість трансмісії в разі якщо застосовується ручна обробка (очистка і промивання) і дезінфекція 2% розчином глутарового альдегіду, відтак важливе значення має автоматизована обробка ендоскопа, у т. ч. очистка з допомогою ензимних детергентів перед дезінфекцією. Особливо ретельної очистки з подальшою стерилізацією потребують інструменти, які проникають крізь слизовий бар’єр (біопсійні щипці, щітки для браш-біопсії, петлі тощо).
Актуальним є питання про необхідність ерадикації НР в межах сім’ї хворого (у т. ч. в осіб, які не мають скарг), насамперед у педіатричній практиці. Як вказано вище, є дані про передачу НР від матері до дитини і між подружжям (у т. ч. після ерадикації), однак багато досліджень також вказує на відмінність штамів у різних інфікованих членів сім’ї, а також на відсутність з одного боку — негативного впливу наявності інфікованих членів сім’ї, а з другого — позитивного впливу “сімейного” лікування на частоту реінфікування. Тому питання залишається відкритим, а багато авторів схиляється до думки про відсутність користі від такого підходу (Farrell S. et al., 2004).
Чи потрібен контроль НР-статусу у віддаленому періоді? Нині схиляються до думки, що такий підхід доцільний у групах пацієнтів високого ризику — з кривавлячими виразками, MALT-лімфомами, цукровим діабетом І типу, зниженим інтелектом.
Інфекції немає — що далі?
Вважають, що ерадикація H. pylori “розкручує” вадливі кола патогенезу ураження слизівки у зворотному напрямку. Таким чином, вона не лише запобігає рецидивові пептичних виразок, а й сприяє їх загоєнню, у низці випадків гояться виразки, рефрактерні до традиційної антисекреторної терапії. Відтак успіх ерадикації вважають сурогатним маркером загоєння виразки. Традиційна терапія пептичних виразок передбачає принаймні 3-тижневе лікування антисекреторними засобами (головно — терапевтична доза ІПП 1 раз на добу) після тижневої ерадикаційної терапії. Однак нині вже є низка досліджень — як окремих рандомізованих, так і мета-аналізів (зокрема мета-аналіз 24 досліджень J. P. Gisbert & J. M. Pajares, 2005 р.), що вказують на еквівалентність лише 7-денної ерадикаційної терапії на основі ІПП і тих же схем з подальшою монотерапією ІПП щодо загоєння виразок за даними ендоскопічного контролю через 4 або 8 тижнів. Це ж стосується й усунення больового синдрому. Слід сказати, що в більшості досліджень у підгрупі лише самої 7-денної ерадикаційної терапії частота загоєння виразки була вищою при врахуванні лише пацієнтів, у яких ерадикація була успішною, ніж якщо брали до уваги також тих хворих, у яких ерадикація не мала успіху (за об’єднаними даними J. P. Gisbert & J. M. Pajares — 95% на противагу 86%). Treiber et al. зробили висновок, що післяерадикаційна монотерапія ІПП поліпшує наслідки лікування і потрібна лише в тих пацієнтів, які залишалися НР-позитивними (ерадикація не мала успіху). Еквівалентність загальних результатів щодо загоєння виразок зумовлена високою частотою ерадикації НР при застосуванні сучасних схем: при частоті успіху ерадикації принаймні 80% і різниці в частоті загоєння виразок 10% (як це видно вище) застосування післяерадикаційної терапії ІПП загалом поліпшить частоту загоєння виразок лише на 2%.
Досі не зовсім зрозуміло, чому самої лише 7-денної ерадикаційної терапії на основі ІПП достатньо для досягнення загоєння виразок. Його пов’язують із нормалізацією рівня гастрину і можливим зниженням шлункової кислотопродукції (хоча це і контраверсійне твердження) та з нормалізацією секреції бікарбонатів. Цікаво, що за умови успіху ерадикації НР більшість виразок, які не загоїлися на час першого ендоскопічного контролю через 1–2 місяці, гояться без всякого додаткового лікування за даними повторної ендоскопії ще через 1–2 місяці.
Усе вищесказане стосується насамперед дуоденальних пептичних виразок: у більшості досліджень вони переважали, а в деяких вивчали загоєння тільки дуоденальних виразок. Більш дискутабельним залишається питання, чи треба продовжувати монотерапію ІПП після ерадикації НР в разі виразок шлунка. Засвідчено, що ерадикація НР поліпшує загоєння обох типів виразок, деякі автори вказують на відсутність частоти загоєння виразок шлунка і дванадцятипалої кишки в разі успіху ерадикації. Однак треба враховувати, що коли для загоєння більшості дуоденальних виразок достатньо пригнічення кислотопродукції упродовж 4-х тижнів, то в разі виразок шлунка цей термін подовжується до 8-ми тижнів. Шляхом багатофакторного аналізу засвідчено, що шлункова локалізація виразок і їх розмір понад 1,5 см є предикторами недостатності самої лише ерадикаційної терапії для загоєння виразки. Higuchi et al. вказують, що виразки діаметром понад 1,5 см узагалі не гояться після самої лише ерадикаційної терапії. Можливо, недостатній успіх при виразках шлунка зумовлений саме їх більшими розмірами. Принаймні сьогодні не можна стверджувати, що сама ерадикаційна терапія буде достатньою, наприклад, при виразках шлунка діаметром до 1 см. Загалом сьогодні можна вважати (і ця думка знайшла вираз у Маастрихтських консенсусах), що сучасна ерадикаційна терапія на основі ІПП (тобто схеми, ефективні в певному регіоні або дібрані індивідуально) достатня для лікування більшості НР-асоційованих пептичних виразок. Рекомендувати монотерапію ІПП після ерадикації НР слід при персистуванні клініки, у разі виразок шлунка, великих, рефрактерних до лікування або ускладнених дуоденальних виразок (наприклад, при кровотечі) до документації успіху ерадикації. Цілком зрозуміло, що терапія ІПП також потрібна тим хворим, у кого пептичні виразки поєднуються з рефлюкс-езофагітом.
Які перспективи щодо рецидиву пептичних виразок у разі стійкого успіху ерадикаційної терапії? Цифри частоти рецидиву виразок коливаються від нуля до 20%, у всіх дослідженнях будучи значно нижчими від частоти у групах з реінфекцією НР. Причини рецидивів — насамперед прийом аспірину та НСПЗП, а також синдром Золлінгера-Еллісона, цироз печінки, хронічний панкреатит, поліцитемія. Цікаво, що американські дослідження дають значно вищі цифри таких рецидивів, вірогідно, через багато інтенсивніше споживання аспірину на душу населення. Ерадикаційна терапія є також важливим засобом запобігання повторним виразковим кровотечам, перфораціям і розвитку стенозу у зв’язку з рецидивом виразки за винятком НСПЗП-асоційованих уражень. І хоч ерадикація НР неефективна щодо запобігання НСПЗП-асоційованим виразкам і їх ускладненням, все ж її рекомендують проводити: цим хворим за обтяженого анамнезу слід профілактично призначати ІПП на тривалий час, а ерадикаційна терапія покликана запобігти несприятливим наслідкам впливу тривалої ІПП-терапії на перебіг і наслідки інфекції НР, головно розвиткові атрофічного гастриту з ризиком малігнізації.
І все ж таки, хоча прогнози щодо рецидиву виразки після успішної ерадикації НР дуже оптимістичні, скарги хворих зникають не завжди — вони можуть бути зумовлені іншою патологією — ГЕРХ і невиразкової диспепсії до синдрому подразненої кишки. Натомість цікаво, що багато рецидивів виразок за відсутності НР-інфекції були безсимптомними і виявлялись лише під час контрольних ендоскопій з дослідницькою метою.
Складною і суперечливою ділянкою є можливі співвідношення інфекції НР з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою (ГЕРХ). Дослідження у розвинутих країнах засвідчують обернену динаміку: зниження за останні десятиріччя частоти інфекції НР, пептичних виразок і раку шлунка та зростання на цьому тлі частоти ГЕРХ. Частота ГЕРХ серед НР-вільної субпопуляції вища (у т. ч. і серед осіб, що медикаментозно “звільнені” від НР), у США виявлено нижчу частоту інфікованості НР (особливо CagA-позитивними штамами) серед осіб зі стравоходом Барета і аденокарциномою кардії. Логіка зв’язку тут доволі проста — при атрофічному гастриті з ураженням тіла шлунка зменшується агресивний вплив кислоти на нижні відділи стравоходу. Проте переконливих доказів виникнення ГЕРХ після ерадикації НР або погіршення її перебігу не виявлено, не зменшується також і ефективність тривалого застосування ІПП. Вірогідно, цей зв’язок суттєво залежить від генетичних особливостей популяції (напр., поліморфізму гена прозапального IL-1β) та факторів довкілля. Загалом рекомендують ерадикацію НР перед довготривалою терапією ІПП з приводу ГЕРХ з тих міркувань, що ризик раку шлунка в разі розвитку атрофічного гастриту є значно вищим, ніж аденокарциноми стравоходу.
Останніми роками увага дослідників переключилася на довготривалі процеси нормалізації показників проліферації та запалення слизівки шлунка після успішної ерадикації. Якщо вже давніші дослідження з коротким терміном спостереження засвідчили, що при успішній ерадикації доволі швидко, фактично в межах одного місяця відбувається регресія активного запалення (маркер — інфільтрація слизівки нейтрофілами), то для суттєвого зменшення мононуклеарної інфільтрації (хронічного запалення) потрібен багато більший термін, що і виявили дослідження з терміном спостереження рік, два і більше після успішної ерадикації НР за умови відсутності реколонізації. Важливою ознакою регресії запалення вважають зникнення лімфоїдних фолікулів (MALT), які специфічні для НР-асоційованого ураження слизівки; Zerbib et al. спостерігали їх зникнення у 98% хворих упродовж 32 місяців нагляду. Важливо, що такі результати засвідчено для різних груп хворих — після лікування шлункових і дуоденальних виразок, атрофічного гастриту та для невиразкової диспепсії.
Більш дискутабельними донині залишаються можливість зворотного розвитку атрофії слизівки (відновлення маси залоз) та зникнення ділянок метаплазії. Якщо зменшення ступеня атрофії залоз, особливо щодо тіла шлунка (із відновленням секреторної функції), нині засвідчено вже у багатьох дослідженнях, то зникнення кишкової метаплазії упродовж тривалого терміну після ерадикації виявили тільки деякі дослідники. Відтак можливості профілактики раку шлунка шляхом зворотного розвитку атрофії та кишкової метаплазії потребують подальших досліджень. Дані наявних нині досліджень суперечливі, наразі доведено, що така профілактика успішна у підгрупі пацієнтів без пренеопластичних уражень слизівки.
Із довготривалою поступовою регресією хронічного запалення (мононуклеарної інфільтрації) очевидно пов’язані кілька феноменів. По-перше, це регресія гігантських складок, які можуть виявлятися при гелікобактер-асоційованому гастриті, по-друге — регресія гіперпластичних поліпів шлунка, яку засвідчили кілька японських груп дослідників. Тут доречно згадати і проблеми лікування MALT-лімфоми низького ступеня злоякісності шляхом ерадикації НР: по-перше, процес зникнення ураження після ерадикації дуже тривалий — залишкове ураження може зникнути самостійно в пізній термін — через 12 місяців і більше після ерадикації, по-друге, мінімальне резидуальне ураження не видно не лише ендоскопічно, а й з допомогою ендосонографії, його виявляють лише гістологічно.
Вакцинація проти H. pylori
Вакцинація нині вважається найефективнішим методом боротьби з НР-асоційованими захворюваннями. Введення такої вакцини може бути як профілактичним — особам, які не інфіковані НР, так і лікувальним — вже інфікованим пацієнтам. В останньому випадку метою є зменшення обсіменіння і навіть ерадикація інфекції. Вакцинація може відбуватися оральним і парентеральним шляхом. У більшості експериментів для оральної імунізації застосовували антигени (фракції НР) разом зі специфічним ад’ювантом. Для інтраназальної імунізації застосовують пептидні або нуклеотидні ад’юванти, а також лізати НР. Для парентеральної імунізації часто застосовують генетичну імунізацію фрагментами ДНК, які кодують антигенні білки. Johansson та співавт. порівняли різні шляхи імунізації і зробили висновок, що оптимальним є оральний шлях, який індукує найвищий титр специфічних IgA у слизівці шлунка. Через труднощі з культивуванням НР для створення вакцин застосовують методи генної інженерії, такі вакцини мають низку переваг, однак їх імунопротективний ефект, як звичайно, обмежений через вузьку специфічність одиничного антигенного компонента. Для створення вакцини, ефективної проти різних штамів НР, необхідний стабільний і потужний антиген. Нині увагу привертають бактеріальні альфа-2-макроглобуліни, IceA, BabA, CagA1, VacA. Недоліками деяких з них є перехресні реакції з подібними білками інших бактерій, інших — недостатня частота штамів, що містять ці антигени. Очікують, що ближчими роками дослідження на тваринах і людях допоможуть з’ясувати роль вакцинації у запобіганні та лікуванні інфекції НР.
Література
Матеріали збірників:
- The Year in Helicobacter 2006. Helicobacter. 2006; Vol.11, Suppl. 1.
- The Year in Helicobacter 2005. Helicobacter. 2005; Vol.10, Suppl. 1.
- The Year in Helicobacter 2004. Helicobacter. 2004; Vol.9, Suppl. 1.
Окремі статті:
- Boyanova L., Mentis A., Gubina M. et al. The status of antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in eastern Europe. Clin Microbiol Infect 2002; 8: 388–396.
- Broutet N., Tchamgoue S., Pereira E. et al. Risk factors for failure of Helicobacter pylori therapy—results of n individual data analysis of 2751 patients. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; Vol. 17: 99–109.
- Dore M.P., Graham D.Y. Pathogenesis of duodenal ulcer disease: the rest of the story. Bailliere’s Clinical Gastroenterology Vol. 14, No. 1, pp. 97±107, 2000
- Gisbert J. P. & Pajares J. M. Systematic review and meta-analysis: is 1-week proton pump inhibitor-based triple therapy sufficient to heal peptic ulcer? Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; Vol. 21: 795–804.
- Gisbert J. P. The Recurrence of Helicobacter pylori Infection: Incidence and Variables Influencing It. A Critical Review. Am. J. Gastroenterol. 2005;100: 2083–2099.
- Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht III Consensus Report. Gut, 14 Dec 2006. http://www.bmjjournals.com/cgi.
- O’Connor H. & Sebastian S. The burden of Helicobacter pylori infection in Europe Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; Vol. 18 (Suppl. 3): 38–44.
- Olbe L., Fandriks L. Conceivable mechanisms by which Helicobacter pylori provokes duodenal ulcer disease. Bailliere’s Clinical Gastroenterology, 2000, Vol. 14, No. 1, pp. 1-12.
- Radosz-Komoniewska H., Bek T., Jozwiak J. and Martirosian G. Pathogenicity of Helicobacter pylori infection. Clin. Microbiol. Infect. 2005; 11: 602–610
- Vaira D., Holton J., Ricci C. Helicobacter pylori infection from pathogenesis to treatment — a critical reappraisal. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; Vol. 16 (Suppl. 4): 105–113.
- Кудрявцева Л.В. Динамика резистентности штаммов Нр. у городского населения России в 1996-98 годах и ее клиническое значение. Материалы VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori, 18 мая 1999, Уфа. C23-25.
- * Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.