VADEMECUM

ЧИ ЄДИНІ ПІДХОДИ ДО ДІАГНОСТИКИ Й ЛІКУВАННЯ АЛЕРГІЧНОГО РИНІТУ В УКРАЇНІ і КРАЇНАХ ЄС?

С. В. Зайков
Вінницький національний медичний університет ім. М. І. Пирогова

Проблема діагностики й лікування алергічного риніту (АР) донині залишається актуальною проблемою алергології й ринології. Поширеність АР у різних країнах світу становить від 7 до 30%. Незважаючи на значний прогрес у діагностиці та лікуванні цього захворювання, як і раніше відзначається подальше збільшення кількості хворих, погіршення клінічного перебігу хвороби, наступний розвиток бронхіальної астми (БА), ураження ЛОР-органів, шкіри, істотне зниження якості життя пацієнтів, їхньої професійної діяльності.

У зв’язку з вищевикладеним не випадково проблема АР широко обговорювалася на засіданнях 25-го щорічного Конгресу Європейської академії алергології й клінічної імунології (ЕАССІ) 10–14 червня 2006 р. у Відні, а також займала істотне місце на порядку денному ІІ з’їзду алергологів України в Одесі 12–14 вересня 2006 р.

У межах цієї статті нам би хотілося висвітлити сучасні підходи до діагностики й лікування АР, які викладені в доповідях європейських експертів на Конгресі ЕАССІ, а також знайшли відображення у затвердженому на з’їзді алергологів України Протоколі надання медичної допомоги хворим на АР (далі – Протокол).

Необхідно підкреслити, що в більшості випадків думки провідних європейських і вітчизняних фахівців збігалися, а виявлені розбіжності мали переважно непринциповий характер. Так, на думку членів Міжнародної асоціації, що займається питаннями АР (ARIA), і експертів ВООЗ, АР — це хронічне IgE-залежне запалення слизової оболонки носа, що характеризується двома або більше назальними симптомами, такими як ринорея, свербіння, закладеність носа і приступи чхання. У матеріалах Протоколу АР визначається як інтермітуюче або постійне запалення слизової оболонки носа і його пазух, обумовлене дією алергенів, що характеризується закладеністю, виділеннями, свербінням носа і чханням (можлива наявність тільки кількох симптомів). Європейські експерти пропонують класифікувати АР залежно від характеру перебігу захворювання (інтермітуючий або персистуючий) і важкості його симптомів (легкий і помірний/важкий перебіг). У вітчизняному Протоколі інтермітуючий АР пропонується також іменувати сезонним (при полінозі), а персистуючий — цілорічним.

Критерії визначення ступеня важкості захворювання (частота симптомів, вплив захворювання на фізичну активність, працездатність, сон, успішність у школі, якість життя пацієнтів, використання лікарських засобів) приблизно ідентичні, однак у вітчизняних рекомендаціях середньоважкий і важкий АР більш чітко розділені між собою, ніж у рекомендаціях ARIA. При розмежуванні інтермітуючого й персистуючого АР у європейських рекомендаціях зроблений наголос на частоті симптомів (< 4 днів на тиждень або < 4 тижнів у році й > 4 днів на тиждень або > 4 тижнів у році, відповідно), а у вітчизняному Протоколі — на етіологічному факторі (пилковий, грибковий і побутовий, епідермальний, харчовий, професійний, відповідно). Дуже важливо, що в обох документах підкреслюється розділення АР на неускладнений та ускладнений (полісенсибілізація, неспецифічна гіперреактивність, БА, риносинусити, поліпоз носа, кон’юнктивіти, середні отити, екзема).

На важкість симптомів АР, на думку європейських фахівців, впливають циркадні (добові) ритми, при яких більшість пацієнтів з АР спостерігають посилення симптомів у ранкові години, що можливо пов’язане зі збільшенням рівня гістаміну та інших прозапальних медіаторів.

Важливе значення в обох документах приділяється діагностиці АР. Вітчизняний Протокол припускає поділ діагностичних методів на обов’язкові й додаткові обстеження (таблиця 1).

Таблиця 1.
Методи діагностики АР, рекомендовані в Україні

У рекомендаціях ARIA пропонується покроковий (поетапний) підхід до діагностики АР:

• на 1-му етапі проводиться анкетування пацієнтів для виявлення симптомів, характерних для хворих на АР або неалергічний риніт;
• на 2-му етапі особам із симптомами, схожими на АР, пропонується фізикальне обстеження, передня риноскопія, ендоскопія носової порожнини, пробна терапія антигістамінними препаратами (АГП) або інтраназальними глюкокортикостероїдами (ІНГКС), шкірне алергічне тестування або визначення алерген-специфічного Ig у сироватці;
• на 3-му етапі визначається форма й ступінь важкості захворювання, якщо діагноз АР у пацієнта стає очевидним;
• на 4-му етапі призначається терапія, що ґрунтується на результатах обстеження хворого на 3-му етапі.

Головна угода EAACI/ARIA зі стратегії лікування АР, також як і вітчизняний Протокол, включає 4 основні напрямки:

• освіта пацієнтів;
• елімінація алергенів;
• фармакотерапія;
• специфічна імунотерапія (СІТ) алергенами.

ARIA: рекомендації з ведення хворих на алергічний риніт

ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

Bousquet et al. J Allergy Clin Immunol. 2001; 108 (5 suppl): S147.

Освітні програми для пацієнтів й елімінація “причинних” алергенів повинні обов’язково входити в схеми лікування хворих з будь-якою формою й ступенем важкості АР. При легкому інтермітуючому риніті в європейській угоді пропонується використання неседативних АГП 2-го або 3-го (нового) покоління, інтраназальних деконгестантів і сольових розчинів, СІТ алергенами. При помірному/важкому інтермітуючому АР до схеми лікування додаються ІНГКС, рідше кромони, антагоністи лейкотрієну (при поєднанні АР з БА). При легкому й помірному/важкому персистуючому АР використовується весь арсенал названих вище лікарських засобів.

У вітчизняному Протоколі рекомендується в сезон пилкування при сезонному (інтермітуючому) АР застосовувати топічні АГП, кромони, а при їх неефективності — системні АГП 3-го покоління або ІНГКС, а з появою очних симптомів —
у поєднанні з очними краплями з антигістамінними або глюкокортикоїдними субстанціями. Поза сезоном пилкування пацієнтам рекомендується проведення СІТ різними методами. При легкому перебігу цілорічного (персистуючого) АР і виявленні обмеженого кола алергенів рекомендується проведення СІТ на фоні (при необхідності) попередньої терапії АГП, кромонами й ІНГКС. При середньоважких і важких формах персистуючого АР застосовуються ІНГКС, АГП і СІТ алергенами з обов’язковою оцінкою її ефективності. При її неефективності триває тільки фармакотерапія. При ускладнених формах АР використовуються аерозольні форми ГКС, АГП й антилейкотрієнові препарати (поліалергія, БА, гіперреактивність бронхів), антибактеріальна терапія, бактеріальні лізати (інфекційні синусити), хірургічне лікування (поліпоз носа, гіпертрофічний риніт та ін.).

Найважливішою метою фармакотерапії АР є 24-годинний контроль симптомів захворювання при однократному добовому прийомі препарату. Оскільки в розвитку АР як IgE-залежного алергічного захворювання відіграє значну роль гістамін, то АГП посідають важливе місце в лікуванні відповідних категорій хворих. У сучасній угоді EAACI/ARIA та у вітчизняному Протоколі неседативні Н1-АГП 2-го і 3-го покоління рекомендовані всім пацієнтам з АР, незалежно від форми (інтермітуючий або персистуючий) і важкості захворювання. ІНГКС варто застосовувати для лікування пацієнтів з інтермітуючим АР помірного або важкого перебігу, а також при персистуючому АР.

У літературі є численні дані про побічні ефекти АГП 1-го покоління (сонливість, антихолінергічні ефекти, розвиток тахіфілаксії, взаємодія з їжею й іншими лікарськими препаратами, короткочасність терапевтичного ефекту, сухість слизових оболонок та ін.). АГП 2-го (лоратадин, цетиризин) і 3-го покоління (дезлоратадин, левоцетиризин) характеризуються більшою безпекою, включаючи значне зменшення (левоцетиризин, цетиризин) або відсутність (дезлоратадин, лоратадин, фексофенадин) снодійного ефекту, нечисленні антихолінергічні ефекти й зниження ймовірності (фексофенадин) або повна відсутність (дезлоратадин) взаємодії з ліками й харчовими продуктами.

EAACI/ARIA останніми роками розробили ряд вимог до сучасних АГП:

• здатність селективно блокувати Н1-рецептори;
• додаткова протиалергічна активність;
• відсутність взаємодії з іншими лікарськими речовинами й продуктами харчування, а також впливу на інтестинальний транспорт протеїнів;
• відсутність взаємодії із цитохромом Р450 3А (CYP3A);
• відсутність седативного ефекту й токсичних реакцій, можливість призначення препарату при наявності супутніх захворювань;
• швидкість розвитку клінічного ефекту й тривала дія (протягом 24 годин), що дозволяє призначати препарат один раз у добу;
• низька ймовірність розвитку толерантності до препарату (тахіфілаксія).

Таблиця 2. Афінність антагоністів рецепторів гістаміну
з Н1-рецепторами людини

Усім перерахованим вище критеріям для АГП відповідає дезлоратадин (Еріус) — активний і найпотужніший щодо антигістамінної активності метаболіт лоратадину виробництва компанії Schering-Plough (США). У таблиці 2 наведено дані біохімічних досліджень, які свідчать про те, що жоден з АГП не має такої спорідненості до Н1-рецепторів, як Еріус. Повільна дисоціація Еріусу від Н1-рецептора (період напіввиведення для дезлоратадину дорівнює 27 годинам) сприяє прояву антигістамінової активності препарату протягом 24 годин. Селективність блокади Н1-рецепторів дезлоратадином підтверджується також тим, що він у терапевтичній дозі 5 мг досягає концентрації в плазмі крові в 10 разів нижче необхідної для взаємодії з мускариновими рецепторами.

Еріус має важливі додаткові протиалергічні ефекти, не пов’язані із блокадою Н1-рецепторів. Так, дезлоратадин у терапевтичних концентраціях інгібує експресію молекул адгезії, вироблення й вивільнення медіаторів запалення й цитокінів, факторів хемотаксису еозинофілів, супероксиду аніона, що дозволяє йому пригнічувати медіатори ранньої (гістамін, триптаза, лейкотрієн LTC4 і простагландин PGD2) і пізньої (цитокіни, хемокіни, молекули адгезії, клітини алергічного запалення) фаз алергічної реакції. У фізіологічній концентрації Еріус ефективно пригнічує гістамін-залежні прозапальні цитокіни (інтерлейкіни (ІЛ-6 і ІЛ-8), які вивільняються з ендотеліальних і тучних клітин, базофілів. Ці інтерлейкіни стимулюють секрецію прозапальних медіаторів (фактор некрозу пухлин і колонієстимулюючий фактор із тучних клітин). Одержуваний таким чином прозапальний ефект подібний до дії дексаметазону та перевищує аналогічний у цетиризину.

Фармакокінетичні властивості Еріусу не відрізняються в пацієнтів різних вікових груп. Його можна приймати вже з 6-місячного віку. Препарат не взаємодіє із продуктами харчування й лікарськими препаратами, не бере участь в інтестинальному транспорті протеїнів. Еріус не має токсичної дії на серцево-судинну, гепатобіліарну, сечостатеву й інші системи організму, не має снодійної дії, не пригнічує психомоторні функції й, отже, характеризується високим рівнем безпеки.

Еріус має швидкий і тривалий протиалергічний ефект, ліквідовує основні (носові й неносові) симптоми АР, не викликає розвитку тахіфілаксії у хворих навіть при тривалому прийомі, ефективний уже після прийому першої дози препарату. Еріус є єдиним АГП, що усуває такий складний симптом АР, як закладеність носа. Поліпшення носового дихання після експозиції алергену відбувається протягом 15–30 хвилин після прийому 5 мг дезлоратадину та триває протягом 24 годин, включаючи ранкові години, коли симптоми АР найбільш виражені. Підтримуюча доза препарату може бути прийнята через добу, тому що період напіврозпаду дезлоратадину в плазмі крові дорівнює 27 годинам.

Еріус також відповідає всім критеріям EAACI/ARIA і щодо клінічної ефективності при АР: ефективність при лікуванні інтермітуючого й персистуючого АР; ліквідація всіх носових й очних симптомів, у т. ч. усунення закладеності носа й поліпшення носового дихання; ефективність застосування в дітей і пацієнтів молодого віку.

Топічні назальні глюкокортикостероїди (ІНГКС) сьогодні визнаються більшістю авторів як найбільш ефективні фармакологічні засоби для лікування хворих з АР. Сучасні препарати із цієї групи мають високу терапевтичну активність при мінімальному ризику побічних ефектів, особливо системних, усувають усі носові симптоми АР, дозволяють контролювати клінічний перебіг хвороби. Вони зменшують запальну реакцію, кількість тучних клітин й еозинофілів на поверхні слизової оболонки носа, пригнічують виділення медіаторів із клітин, знижують гіперреактивність і проникність судин. Сьогодні прийнято вважати, що протизапальний ефект глюкокортикостероїдів обумовлений двома механізмами: посиленням транскрипції протизапальних генів і пригніченням транскрипції прозапальних генів. Перший механізм реалізується через посилення синтезу протизапальних білків (ліпокортин-1, інгібітор секреторної протеази, інгібітор kВ, ІЛ-10, антагоніст рецептора ІЛ-1, нейтральні ендопептидази) і посилення експресії бета₂-адренорецепторів. Другий механізм проявляється в пригніченні продукції прозапальних цитокінів (ІЛ-1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, фактор некрозу пухлин, гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулюючий фактор, RANTES, МСР-1, МСР-2, еотаксин), пригніченні запальних ферментів (оксид азоту, індуцибельна циклоксигеназа-2, фосфоліпаза А2, ендотелін-1), впливі на клітинні рецептори, зниженні тривалості життя еозинофілів і базофілів, пригніченні експресії молекул адгезії.

Безпечним ІНГКС, який можна застосовувати вже з 2-річного віку, є препарат Назонекс (мометазону фуроат) виробництва компанії Schering-Plough (США). Мометазону фуроат належить до синтетичних глюкортикостероїдів для місцевого застосування з вираженою протизапальною дією. На культурі клітин Назонекс продемонстрував високу спроможність (принаймні в 10 разів вищу активність, ніж інші стероїди) пригнічення синтезу й вивільнення ІЛ-1, ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6 і фактору некрозу пухлин, а також утворення Th2-цитокінів. У дослідженнях із провокаційними пробами з нанесенням алергенів на слизову оболонку порожнини носа встановлено високу протизапальну активність водного назального спрею Назонекс як у ранній, так і в пізній стадії алергічної реакції. Це підтверджувалося зниженням (порівняно з плацебо) рівня гістаміну й активності еозинофільних гранулоцитів, а також зменшенням (порівняно з вихідним рівнем) кількості еозинофільних і нейтрофільних гранулоцитів і білків адгезії епітеліальних клітин. Мометазону фуроат (Назонекс) також має істотно вищу спорідненість до глюкокортикостероїдних рецепторів клітин порівняно з флутиказоном, будесонідом, беклометазоном і дексаметазоном, що обумовлює його більш виражену протизапальну дію порівняно з іншим ІНГКС.

Виражений клінічний ефект після використання однієї дози (200 мкг мометазону фуроату) водного назального спрею Назонекс у перші 7–12 год. відзначений у третини пацієнтів із сезонним АР, а в половини хворих поліпшення наставало в середньому протягом 36 год. Це вигідно відрізняє Назонекс від інших ІНГКС (наприклад, беклометазону дипропіонату), при використанні яких клінічний ефект відзначається лише через 72 год. після початку застосування. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з поліпами носової порожнини Назонекс був значно ефективніший від плацебо щодо закладеності носа, розмірів поліпів, відновлення нюху.

При призначенні ІНГКС завжди важливим залишається питання їхньої безпеки. Побічні ефекти препаратів цієї групи прямо залежать від величини показника їх системної біодоступності. Назонекс при призначенні у вигляді водного назального спрею відрізняється дуже низкою біодоступністю (< 0,1%) і практично не визначається в плазмі крові навіть при використанні високочутливих методів дослідження. Для порівняння слід відзначити, що біодоступність Назонексу в 440 разів нижча, ніж у беклометазону дипропіонату, й у 20 разів нижча, ніж у флутиказону пропіонату. Додатково оцінити профіль безпеки ІНГКС можна шляхом порівняння показників дитячого віку, з якого можна застосовувати топічні кортикостероїди. Дані, наведені в таблиці 3, свідчать, що Назонекс — єдиний препарат, який можна застосовувати з 2-річного віку, тоді як інші ІНГКС призначаються з 4 або 6 років. Оскільки профіль безпеки ІНГКС також визначається віком, з якого їх можна застосовувати в дітей, то з урахуванням усього вищесказаного можна стверджувати, що Назонекс є найбезпечнішим препаратом цієї групи.

Таблиця 3.
Вік, з якого дозволене застосування ІНГКС у дітей

Назонекс можна застосовувати 1–2 рази в добу, починаючи з 2-х років життя, що зручно і дозволяє без особливих проблем дотримувати комплаєнс при його призначенні хворим з АР. З урахуванням високого профілю безпеки препарату його можна використовувати, починаючи з 2-го щабля АР.

Висновки

1. Підходи до діагностики й лікування алергічного риніту в Україні й інших європейських країнах подібні.
2. Діагностику алергічного риніту залежно від рівня медичної установи слід здійснювати за допомогою клініко-анамнестичного, фізикального, алергологічного (тести in vivo й in vitro з алергенами), лабораторного й інструментального методів досліджень.
3. Лікування алергічного риніту повинне включати освіту хворих, елімінаційні заходи, СІТ алергенами й фармакотерапію.
4. Серед фармакотерапевтичних препаратів провідні місця повинні займати сучасні неседативні антигістамінні препарати (Еріус) і назальні глюкокортикостероїди (Назонекс).
5. Еріус можна застосовувати при будь-яких клінічних проявах і ступенях важкості алергічного риніту.
6. Назонекс можна застосовувати при всіх формах персистуючого і при помірному й важкому перебігу інтермітуючого алергічного риніту.
7. АР є поширеним і серйозним захворюванням, що вимагає спільної роботи алергологів, отоларингологів і лікарів загальної практики.

ЛІТЕРАТУРА

• 1. EAACI 2006: XXV congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. — Vienna, Austria, 10-14 June 2006: Abstract book. — 492 p.
• 2. Компендиум 2006 — лекарственные препараты / Под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова. — К.: Морион, 2006. — 2270 с.
• 3. Протокол надання допомоги хворим на алергічний риніт: Мат. ІІ з’їзду алергологів України (Одеса, сентябрь 2006 г.) //Астма та алергія. — 2006. — №1-2. — С. 146-147.
• 4. Berkowitz R.B., Bernstein D.I., LaForce C. et al. Onset action of mometasone furoate nasal spray (NASONEX) in seasonal allergic rhinitis //Allergy. — 1999. — Vol. 54. — P. 64-69.
• 5. Berkowitz R.B., Roberson S., Zora J. et al. Mometasone furoate nasal spray is rapidly effective in the treatment of seasonal allergic rhinitis in an outdoor (park), acute exposure setting // Allergy and Asthma Proc. — 1999. — Vol. 20, №3. — P. 167-172.
• 6. Geha R.S., Meltzer E.O. Desloratadine: A new, nonsedating, oral antihistamine // J. Allergy Clin. Imunol. — 2001. — Vol. 107, №4. — P. 751-762.
• 7. Van Drunen C., Meltzer E.O., Bachert C. et al. Nasal allergies and beyond: a clinical review of the pharmacology, efficacy, and safety of mometasone furoate // Allergy. — 2005. — Vol. 60, Suppl 80. — P. 5-19.