МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

Блокатори кальцієвих каналів у спектрі антигіпертензивних середників*

Скорочений виклад

P. R. Liebson
Expert Opin. Pharmacother. (2006) 7(17):2385-2401

2.4. Інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину

БКК поряд з інгібіторами АПФ і блокаторами рецепторів ангіотензину вважаються новими класами антигіпертензивних препаратів, їх часто порівнювали зі старими антигіпертензивними засобами, які обговорено у попередньому підрозділі.

Мета-аналіз The Blood Pressure Treatment Trialists, в який входили п’ять досліджень дигідропіридинових АК на противагу інгібіторам АПФ стосовно зниження АТ (у термінах передбачення СС подій), засвідчив суттєву перевагу інгібіторів АПФ стосовно серцевої недостатності (СР 0,82; ДІ = 0,73–0,92). БКК засвідчили суттєве зниження частоти інсультів (СР 0,88; ДІ = 0,75–0,99). Жодних суттєвих відмінностей не було виявлено щодо ІХС, серйозних СС подій, СС смерті чи загальної смертності, хоча було виявлено тенденцію щодо переваги інгібіторів АПФ стосовно серйозних СС подій (СР = 0,97) та ІХС (СР = 0,96). З іншого боку, тенденцію щодо переваги БКК було виявлено для СС смерті (СР = 0,97) і загальної смертності (СР = 0,96).

Результати дослідження ALLHAT (у термінах БКК на противагу діуретикам) ми вже обговорили раніше. Коли порівнювати амлодипін з лізиноприлом, то не виявлено жодних суттєвих відмінностей щодо загальних СС подій. Коли порівняли середні показники для БКК на противагу інгібітору АПФ, то виявили, що група амлодипіну досягла нижчого середнього АТ. Компоненти первинної кінцевої точки (фатальні і нефатальні ускладнення ІХС) також суттєво не відрізнялись. Було виявлено тенденцію щодо позитивного впливу БКК на частоту інсультів і інгібітору АПФ на частоту виникнення серцевої недостатності.

У дослідженні STOP-2, яке проводилось у літніх пацієнтів з гіпертензією, порівнювали загальноприйняті антигіпертензивні середники (діуретик/бета-блокатор) з БКК (фелодипін чи ісрадипін) й інгібітором АПФ (еналаприл чи лізиноприл); за пацієнтами спостерігали в динаміці 6 років. Результати дослідження щодо порівняння БКК із загальноприйнятими препаратами ми вже обговорили раніше. Якщо порівнювати БКК на противагу інгібіторам АПФ, то лікування інгібіторами АПФ асоціювалося з меншою кількістю ІМ (СР = 0,77) і нижчою частотою застійної СН (СР = 0,78). Іншими клінічними наслідками, щодо яких не виявлено суттєвих відмінностей між цими групами, були смертність, інсульти, серйозні СС події і частота діабету.

Одним із небагатьох досліджень, в яких безпосередньо порівнювали велику групу пацієнтів з гіпертензією при застосуванні БКК на противагу інгібіторам АПФ, було дослідження JMIC-B. У ньому оцінювали 1650 пацієнтів в Японії у віці до 75 років, які мали гіпертензію та ІХС. Тривалодіючу форму ніфедипіну порівнювали з різними інгібіторами АПФ протягом 3 років, щоб оцінити вплив на серцеві події (серцева смерть, ІМ, госпіталізації з приводу стенокардії чи СН, серйозні аритмії чи коронарні втручання). Первинна кінцева точка була досягнута у 116 пацієнтів з групи БКК і 106 пацієнтів з групи інгібіторів АПФ (СР для БКК = 1,05), що не свідчило про суттєві відмінності в показниках смертності. Однак аналіз прогресування коронарного атеросклерозу за допомогою коронарної ангіографії засвідчив суттєве зменшення мінімального діаметра артерій у групі інгібіторів АПФ порівняно з групою БКК (Р = 0,002). Крім того, кількість бляшок, які збільшились у розмірі, у групі ніфедипіну була суттєво меншою, ніж у групі інгібітору АПФ. Очевидно, ніфедипін був особливо ефективним щодо сповільнення прогресування атеросклерозу при стенозі діаметра <40%.

У дослідженні ABCD оцінювали помірний контроль АТ на противагу інтенсивному контролю у гіпертензивних пацієнтів з діабетом. Загалом 470 учасників рандомізували на прийом нісолдипіну чи еналаприлу і спостерігали за ними 5 років. Виявили подібний контроль АТ, глюкози крові і концентрації ліпідів. Однак БКК асоціювалися з вищою частотою фатального чи нефатального ІМ. Проте це була вторинна кінцева точка дослідження.

У кількох недавніх дослідженнях порівнювали гіпотензивну ефективність БКК на противагу інгібіторам АПФ. Наприклад, оцінка ніфедипіну GITS у дозі 20 мг (низька доза) і еналаприлу 20 мг (висока доза) протягом 12 тижнів у 264 пацієнтів з м’якою–середньої важкості гіпертензією засвідчила подібну ефективність у зниженні АТ.

У меншій кількості досліджень оцінювали БКК на противагу БРА. Мабуть, найвідомішим було дослідження VALUE, в якому порівнювали амлодипін з вальсартаном у 15 245 гіпертензивних пацієнтів протягом 4,2 року. Було виявлено, що амлодипін знизив АТ більшою мірою, ніж лікування на основі вальсартану. Первинною сукупною кінцевою точкою була серцева захворюваність і смертність. Не було виявлено суттєвих відмінностей у клінічних наслідках (СР для вальсартану = 1,04; ДІ = 0,94–1,15). Як і в інших дослідженнях, багато пацієнтів отримували комбіноване лікування, що завуальовує індивідуальний вплив окремих препаратів. З індивідуальних клінічних наслідків, включаючи ІМ, серцеву недостатність, інсульт і смерть від усіх причин, між групами не було виявлено відмінностей, за винятком суттєвого позитивного впливу амлодипіну на частоту інфарктів міокарда (СР = 0,81) і тенденції до позитивного впливу на частоту інсультів (СР = 0,85). Для вальсартану виявлено тенденцію до позитивного впливу на частоту СН (СР = 0,89). Частота госпіталізацій з приводу серцевої недостатності була суттєво нижчою при застосуванні вальсартану. Важливою знахідкою було високозначуще зниження частоти нових випадків діабету у групі БКК (СР = 0,77).

Іншим важливим дослідженням було IDNT, в якому досліджували амлодипін на противагу ірбесартану в 1715 гіпертензивних пацієнтів з нефропатією, за якими стежили 2,6 року. Дослідження засвідчило чітку перевагу БРА щодо зниження первинної кінцевої точки (подвоєння вихідного рівня креатиніну, кінцева стадія захворювання нирок (КСЗН) чи смерть). Первинна кінцева точка була на 23% нижчою у групі БРА, ніж у групі БКК. Особливо вираженим було сповільнення швидкості зростання рівня креатиніну (37%). Для БРА було виявлено погранично значущу користь щодо зниження частоти виникнення КСЗН (23%). Не було виявлено суттєвих відмінностей щодо частоти СС подій чи загальної смертності. Антигіпертензивна ефективність була подібною в обох групах.

В інших дослідженнях порівнювали ефективність БКК з БРА стосовно контролю АТ. Подібні ефекти на АТ виявили при порівнянні ірбесартану з амлодипіном у короткотерміновому дослідженні. В іншому дослідженні, в яке залучили 346 літніх пацієнтів з гіпертензією, протягом 6 місяців порівнювали амлодипін і лосартан. Виявили суттєво нижчий АТ і пульсовий тиск при застосуванні амлодипіну.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що БКК є дещо більш ефективними, ніж інгібітори АПФ чи БРА, у контролі АТ (особливо в літніх пацієнтів і, ймовірно, також при профілактиці інсульту). Імовірно також, що вони знижують частоту виникнення діабету порівняно з БРА. Однак є чітка перевага БРА у сповільненні прогресування захворювання нирок, запобіганні серцевій недостатності і зменшенні кількості коронарних подій. Не виявлено чітких відмінностей у загальній кількості СС подій чи загальній смертності.

2.5. Комбінована терапія

Хоч у багатьох з клінічних досліджень БКК на противагу іншим середникам урешті-решт порівнювалась дія комбінацій препаратів, у кількох дослідженнях специфічно оцінювались БКК на противагу комбінованому лікуванню або ефекти комбінацій БКК з іншим класом середників. Як було засвідчено в дослідженні ALLHAT та інших великих дослідженнях гіпертензії, застосування принаймні двох різних препаратів для досягнення цільового АТ є нормальною практикою.

Поєднання нових класів препаратів може мати переваги для запобігання виникненню ІХС та при лікуванні пацієнтів з цим захворюванням. Наприклад, комбінація дигідропіридиновий АК й інгібітор АПФ забезпечує ліпше зниження АТ без зростання частоти побічних ефектів порівняно з монотерапією. Ефекти БКК й інгібіторів АПФ доповнюють один одного. БКК інгібують ефекти ангіотензину І і ендотеліну-1 на гладкі м’язи судин, посилюючи дію оксиду азоту (NO), і інгібітори АПФ також посилюють дію оксиду азоту (NO) через зменшення деградації брадикініну. Було доведено, що комбінація амлодипіну і раміприлу синергічно підсилює продукування NO порівняно з монотерапією інгібітором АПФ.

Ефективність комбінації БКК і статину також оцінювали стосовно контролю АТ і лікування підвищеного рівня ліпідів. У дослідженні GEMINI оцінювали амлодипін і аторвастатин у 1220 пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією і рівнем холестерину ЛПНГ у середньому 4 ммоль/л. Через 14 тижнів 58% пацієнтів досягли цільових рівнів АТ і ліпідів. Лише <5% пацієнтів припинили терапію внаслідок побічних ефектів. Велика кількість даних про позитивний ефект комбінації амлодипін–аторвастатин забезпечує доказову базу для застосування такої комбінації. Докази того, що БКК мають антиатерогенну дію на ранньому етапі розвитку атеросклерозу, а статини засвідчили свою антиатерогенну активність, яка проявляється через різні механізми, підтверджує синергічну активність такої комбінації.

Також досліджували ефективність комбінації БКК і БРА. Загальновідомо, що низька доза окремого препарата або підвищення дози окремого препарата, який використовується у вигляді монотерапії, є менш ефективною, ніж комбінація обох препаратів у низьких дозах. Наприклад, комбінація низьких доз БКК і БРА у пацієнтів, у яких не змогли досягти цільового АТ при застосуванні низької дози БКК чи БРА, дала змогу досягти цільового АТ у вищого відсотка пацієнтів (62%), ніж застосування високої дози кожного з цих класів препаратів окремо (41–43%). АТ контролювали із застосуванням 24-годинного амбулаторного моніторингу.

Іншим підходом було порівнювати комбінацію БРА–діуретик з БКК. Наприклад, в одному дослідженні оцінювали 474 пацієнтів із ІІ стадією гіпертензії, яких рандомізували на прийом комбінації вальсартан–гідрохлоротіазид чи амлодипіну. При потребі до комбінації могли потім додавати ще одну дозу гідрохлоротіазиду. Через 24 тижні лікування АТ оцінювали за допомогою амбулаторного 24-годинного його моніторингу. Виявили подібні показники АТ у групі вальсартан 160 мг / гідрохлоротіазид 12,5 мг і амлодипін 10 мг (48 – 51%). Додавання ще 12,5 мг гідрохлоротіазиду до комбінації БРА–діуретик підвищило досягнення цільового рівня АТ до 60%. Ще одне дослідження, в якому порівнювали комбінацію телмісартан–гідрохлоротіазид з пролонгованою формою ніфедипіну (GITS), засвідчило вираженіший ефект щодо зниження АТ комбінації. Крім того, застосування ніфедипіну викликало суттєве зростання рівнів норадреналіну у плазмі.

Результати цих досліджень свідчать про переваги комбінації низьких доз препаратів щодо меншої кількості побічних ефектів і подібної (або навіть ліпшої) ефективності, ніж застосування високих доз монотерапії.

Інтригуюче дослідження, в якому оцінювали співвідношення вартість/ефективність комбінованого лікування, проведено в Японії (дослідження NICE-Combi). У цьому подвійному сліпому, рандомізованому дослідженні порівнювали ефективність низькодозової комбінації БКК-БРА (ніфедипін сповільненого вивільнення плюс кандесартан) на противагу титруванню самого кандесартану. Швидкість досягнення скоригованого контролю АТ через 8 тижнів лікування була суттєво вищою (на 11,8% у групі комбінованого лікування), а середні витрати на пацієнта були нижчими на 8,9%. Крім того, було виявлено тенденцію щодо зменшення кількості побічних ефектів при комбінованому лікуванні (7,7% на противагу 9,4%).

У кількох інших дослідженнях оцінювали комбінацію БКК плюс бета-блокатор на противагу монотерапії при гіпертензії (комбінація фелодипін–метопролол). У 9-тижневому дослідженні (M-FACT) 1092 пацієнтів рандомізували на комбіноване лікування на противагу монотерапії чи плацебо. Комбіноване лікування виявилось більш ефективним, ніж монотерапія. Крім того, комбінація низьких доз препаратів була приблизно такою ж ефективною, як і висока доза монотерапії кожним із цих середників.

3. Вплив захворювання

За наявності серцево-судинного захворювання в пацієнта треба враховувати два моменти при виборі БКК як антигіпертензивного середника. По-перше, це специфічна ефективність БКК при цих станах, а по-друге, імовірний негативний вплив такого лікування.

3.1. Ішемічна хвороба серця

Тривалий час була невизначеність стосовно можливих негативних ефектів БКК у пацієнтів з гіпертензією і наявністю ІХС. Є докази того, що короткодіючі БКК, особливо дигідропіридинові, можуть викликати негативні ефекти в пацієнтів з ІХС. Мета-аналізи засвідчили, що ці негативні ефекти обмежуються монотерапією короткодіючим ніфедипіном, а негативні наслідки обмежуються переважно посиленням стенокардії. Ці знахідки не стосуються тривалодіючих БКК. У дослідження ACTION включали пацієнтів із стабільною ІХС (52% з яких мали гіпертензію), його метою було перевірити цю гіпотезу. Загалом 7665 пацієнтів (80% з яких отримували бета-блокатори) рандомізовано розподіляли на прийом ніфедипіну GITS або плацебо. Виключали пацієнтів із фракцією викиду ЛШ <40%, із клінічно значущою СН, будь-якою СС подією чи втручанням у попередні 3 місяці чи іншими нестабільними станами. У групі БКК було суттєво знижено комбінований показник СС подій на 13%, але лише в пацієнтів з гіпертензією. Частота інсультів при застосуванні БКК була знижена на 30% як у гіпертензивних, так і нормотензивних пацієнтів. Також на 32% знизилась частота виконання операції АКШ. І, насамкінець, порівняно з плацебо смертність від усіх причин, ІМ чи СС смертність були однаковими в обох групах лікування.

У дослідження INVEST рандомізували 22 576 гіпертензивних пацієнтів, які мали ІХС, на прийом пролонгованої форми верапамілу чи атенололу. Для досягнення цільового АТ трандолаприл додавали до БКК, а гідрохлоротіазид до бета-блокатора. Первинною кінцевою точкою було поєднання смерті, нефатального ІМ або інсульту. Через 2 роки не виявили суттєвих відмінностей між групами ні стосовно контролю АТ, ні стосовно клінічних наслідків.

У дослідження CAMELOT включали пацієнтів з ІХС, але без гіпертензії. При застосуванні амлодипіну було менше клінічних подій (17%), ніж при застосуванні плацебо (23%), проте не було суттєвих відмінностей від інгібітору АПФ еналаприлу (20%). Як і в дослідженні ACTION, зниження СС подій було досягнуто в основному через зниження коронарної реваскуляризації і госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії.

Результати цих досліджень, в яких застосовували тривалодіючі БКК у пацієнтів з ІХС і гіпертензією, свідчать про позитивний ефект цих препаратів стосовно запобігання інсультам, коронарній реваскуляризації і відсутності зростання частоти ІМ чи СС смерті. Оскільки пацієнти з гіпертензією часто отримують комбіновану терапію, цілком імовірно, що комбінація БКК плюс бета-блокатор або БКК плюс інгібітор АПФ буде ефективною щодо зниження кількості серцевих подій.

3.2. Інсульт

У мета-аналізах клінічних досліджень, опублікованих до грудня 2004 року, усі класи антигіпертензивних середників виявились ефективними у профілактиці інсульту. Порівняння у семи дослідженнях при гіпертензії дигідропіридинових АК з діуретиками чи бета-блокаторами засвідчило, що в шести дослідженнях (за винятком дослідження MIDAS) перевагу мали БКК. Комбінація семи досліджень за методом Мантеля-Генцеля засвідчила погранично значуще зниження частоти інсультів при застосуванні БКК (СР = 0,92). При аналізі 4 досліджень, де порівнювались недигідропіридинові АК з діуретиками чи бета-блокаторами, незначуще зниження ризику інсульту виявили при лікуванні БКК (СР = 0,92). При включенні усіх 11 досліджень у мета-аналіз співвідношення ризику залишалось 0,92 для БКК, але є статистично значущим (Р < 0,039). Однак мета-аналіз засвідчив і значуще зростання ризику серцевої недостатності (29%) при застосуванні БКК.

У порівняльному дослідженні БРА епросартану з нітрендипіном, в яке включили 1405 пацієнтів високого ризику з гіпертензією, які мали церебральну подію в межах попереднього року, виявили перевагу при застосуванні БРА (СР = 0,79). Частота СС і цереброваскулярних подій була нижчою у цій групі.

В умовах гострого інсульту оральний німодипін має особливі показання для профілактики і лікування церебрального вазоспазму після субарахноїдального крововиливу. При інсульті короткодіючі АК можуть можуть мати шкідливий ефект, надто швидко знижуючи АТ, тому доцільною може бути внутрішньовенна інфузія німодипіну з адекватним моніторингом АТ. При профілактиці інсульту деякі з переваг БКК можуть бути наслідком їх антиатеросклеротичних властивостей, про які ми вже сказали.

Отже, дигідропіридинові АК мають певні переваги над діуретиками і бета-блокаторами при профілактиці інсульту, але, ймовірно, ці переваги менші, ніж при застосуванні БРА.

3.3. Серцева недостатність

Як ми вже зазначали, застосування БКК у гіпертензивних пацієнтів супроводжується зростанням ризику виникнення нової серцевої недостатності, особливо якщо порівнювати з діуретиками й інгібіторами АПФ. Це цілком зрозуміло, якщо порівнювати з діуретиками і якщо периферичні набряки розглядати як ознаку серцевої недостатності, адже БКК мають тенденцію викликати периферичні набряки внаслідок посилення капілярного кровоплину навіть при нормальній функції серця. Однак у дослідженні ACTION, яке проводилось у гіпертензивних пацієнтів із стабільною стенокардією, ніфедипін суттєво знизив частоту серцевої недостатності порівняно з плацебо.

Як підсумок треба сказати, що застосування БКК на доповнення до діуретиків, інгібіторів АПФ чи БРА може забезпечити підвищений захист проти серцевої недостатності, оскільки БКК мають позитивні ефекти на оксидативний стрес і вазодилятацію. Однак ізольоване застосування БКК може підвищити ризик СН або мати нейтральний ефект у пацієнтів, яким одночасно не призначаються інші судинопротективні антигіпертензивні середники.

3.4. Гіпертрофія лівого шлуночка

Уже майже 30 років ехокардіографію застосовують для оцінки товщини стінки лівого шлуночка і маси міокарда, особливо в пацієнтів з гіпертензією. Ехокардіографічні ознаки гіпертрофії лівого шлуночка у пацієнтів з гіпертензією асоціюються із 14-кратним зростанням смертності протягом 10 років порівняно з пацієнтами, які мають той самий вихідний АТ, але не мають гіпертрофії лівого шлуночка.

Був великий інтерес щодо ефектів різних класів антигіпертензивних середників стосовно реверсії гіпертрофії лівого шлуночка. Кілька мета-аналізів порівняли результати таких досліджень.

Dahlof зі співавт. оцінили загалом 109 досліджень антигіпертензивних середників, в які було включено 2357 пацієнтів. Результати засвідчили зменшення маси лівого шлуночка, яке було паралельним зниженню АТ. Зниження маси міокарда лівого шлуночка виявили при застосуванні інгібіторів АПФ, БКК, бета-блокаторів і діуретиків, причому ефект був найбільш вираженим при лікуванні інгібіторами АПФ. Подібні знахідки були представлені в іншому мета-аналізі 50 клінічних досліджень з більш жорсткими критеріями включення (1998 рік). Маса лівого шлуночка була зменшена на 12% при лікуванні інгібіторами АПФ, на 11% при лікуванні БКК, на 5% при лікуванні бета-блокаторами і на 8% при лікуванні діуретиками. Статистично значущу перевагу мали лише інгібітори АПФ і БКК над бета-блокаторами. З цього аналізу було зроблено висновок, що інгібітори АПФ і БКК є препаратами першого ряду для зменшення маси лівого шлуночка, а діуретики займають проміжне місце.

Кілька великих досліджень не були включені в мета-аналізи. Дослідження TOMHS було більшим за будь-яке із включених у мета-аналіз досліджень, у ньому оцінювали 844 пацієнтів протягом 4 років. Амлодипін засвідчив значуще зниження індексу маси лівого шлуночка на противагу плацебо і викликав найбільше середнє зниження, за винятком хлорталідону.

У 6-місячному порівняльному дослідженні амлодипіну і дилтіазему обидва препарати зменшили масу міокарда лівого шлуночка до подібних рівнів, але амлодипін більш виражено знизив систолічний АТ. Зменшення маси лівого шлуночка в пацієнтів, які отримували амлодипін, було пов’язане зі зниженням норадреналіну у плазмі.

Підбиваючи підсумок, треба сказати, що порівняння в різноманітних маленьких дослідженнях антигіпертензивних середників з різних класів засвідчило різні результати. Хоч інгібітори АПФ були ефективними у зменшенні маси лівого шлуночка, принаймні одне велике дослідження (PRESERVE) засвідчило, що ніфедипін GITS має подібну ефективність до еналаприлу щодо зменшення маси міокарда лівого шлуночка і поліпшення діастолічного наповнення лівого шлуночка. Є багато доказів, що БКК зменшують гіпертрофію лівого шлуночка разом із АТ у пацієнтів з гіпертензією, принаймні настільки ж добре, як й інші класи препаратів, а також є ефективними у зменшенні ступеня діастолічної дисфункції лівого шлуночка. Чи впливає на прогноз зменшення маси лівого шлуночка (незалежно від змін АТ), це ще потрібно адекватно засвідчити.

3.5. Діабет і ураження нирок

Оскільки багато гіпертензивних пацієнтів із ураженням нирок мають також діабет, ми будемо обговорювати ці аспекти разом. Клінічні дослідження свідчать про різну роль дигідропіридинових і недигідропіридинових АК при діабетичній нефропатії. Позитивний ефект недигідропіридинових АК є більш переконливим. У будь-якому випадку застосування БРА чи інгібіторів АПФ у поєднанні з БКК буде забезпечувати більший захист від погіршення функції нирок.

Національна фундація нирки рекомендує цільовий рівень АТ <130/80 мм рт. ст. для всіх пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок. Інгібітори АПФ/БРА і БКК мають подібні, взаємодоповнюючі ефекти на нирку, але вони мають також і кілька відмінних ефектів, якщо базуватися на тваринних моделях і дослідженнях у людей. Наприклад, недигідропіридинові БКК і БРА/інгібітори АПФ мають спільний ефект щодо зниження внутрішньоклубочкового тиску, сповільнення змін мезангіального матриксу і зменшення протеїнурії. На противагу цьому, дигідропіридинові АК не мають таких ефектів і можуть збільшувати протеїнурію. На противагу інгібіторам АПФ/БРА (які не викликають змін в ауторегуляції нирки), недигідропіридинові АК можуть частково послаблювати ауторегуляцію, а дигідропіридинові АК можуть повністю нівелювати ауторегуляцію.

Із клінічних досліджень відомо, що при середньовираженому або вираженому зниженні ШКФ частота виникнення ІХС вища, ніж частота виникнення кінцевої стадії захворювань нирок, —15% на противагу 6% в одному дослідженні, де 6 років спостерігали за літніми пацієнтами з принаймні одним фактором ризику ІХС.

У дослідженні 3716 пацієнтів з кінцевою стадією захворювання нирок виявили суттєво нижчу смертність у пацієнтів, які отримували БКК, ніж у тих, хто їх не отримував, хоча це дослідження не було рандомізованим.

У дослідження IDNT включали пацієнтів з ураженням нирок і діабетом 2 типу і порівнювали ірбесартан з амлодипіном. Не було виявлено відмінностей у різноманітних СС кінцевих точках і загальній смертності. Таким чином, стосовно загальних СС подій дигідропіридинові АК мають однакову з БРА ефективність у запобіганні СС ускладненням у пацієнтів з діабетом 2 типу і ураженням нирок. Однак у цьому дослідженні ризик первинної кінцевої точки (прогресування ниркового захворювання) був суттєво нижчим у групі ірбесартану, ніж у групі амлодипіну. При порівнянні амлодипіну з плацебо у групі амлодипіну виявили тенденцію до зменшення частоти інсультів (СР = 0,65), а при порівнянні з БРА суттєво нижчу частоту ІМ (СР = 0,58) і суттєво вищу частоту виникнення серцевої недостатності.

Стосовно виникнення діабету в пацієнтів з гіпертензією дослідження VALUE засвідчило нижчу частоту нових випадків діабету у групі БКК на противагу групі БРА.

У недавньому обширному огляді різних режимів гіпотензивного лікування, в якому порівнювали клінічні наслідки в пацієнтів з діабетом і без нього, не засвідчено суттєвих відмінностей у клінічних наслідках у різних категорій. У діабетиків БКК засвідчили тенденцію до нижчої загальної смертності і СС смерті на противагу плацебо, але не було суттєвих відмінностей у загальній смертності і СС смерті на противагу діуретикам/бета-блокаторам чи інгібіторам АПФ. Порівняно з плацебо у пацієнтів з діабетом прийом БКК асоціювався з меншою кількістю інсультів та ішемічних подій. Порівняно з діуретиками/бета-блокаторами була вища частота серцевої недостатності. Порівняно з інгібіторами АПФ не було суттєвих відмінностей у частоті інсульту, ІХС чи серцевої недостатності в пацієнтів з діабетом.

Результати цих досліджень свідчать про можливу позитивну роль у пацієнтів з гіпертензією без ураження нирок щодо зниження ризику виникнення діабету порівняно з діуретиками. Однак у пацієнтів з ураженням нирок БРА й інгібітори АПФ є більш ефективними в запобіганні прогресуванню захворювання нирок. Однак БКК можуть бути ефективними у підсиленні ефектів цих препаратів на контроль АТ, особливо коли необхідно досягти низьких цільових показників тиску.

4. Питання взаємодії ліків і застереження

Оскільки гіпертензія, як звичайно, потребує комбінованого застосування ліків і часто високих доз окремих середників, важливо оцінити шляхи, через які антигіпертензивні середники взаємодіють, і застереження стосовно застосування БКК.

На рівень БКК, як звичайно, не впливає ниркова недостатність, але він може залежати від печінкової недостатності. На більшість із цих середників впливає взаємодія препаратів на рівні ферментів CYP450, особливо CYP3A4.

Концентрація БКК у плазмі може зростати при застосуванні препаратів, які інгібують CYP3A4, включаючи діазепам й інгібітори протеази ВІЛ. Навіть грейпфрутовий сік інгібує CYP3A4, призводячи до зростання CYP3A4. З іншого боку, дилтіазем і верапаміл можуть призводити до зростання рівня статинів, що потенційно може збільшувати ризик гепатотоксичності чи рабдоміолізу. Зростання рівнів мідазоламу також може бути наслідком впливу дилтіазему і верапамілу на CYP3A4, що може спричиняти надмірну седацію. Це особливо важливо, оскільки мідазолам часто застосовують для седації при багатьох амбулаторних процедурах. Дилтіазем, верапаміл, ніфедипін і нісолдипін також інгібують виведення препаратів, пов’язане з Р-глікопротеїном, що може бути причиною зростання рівнів дигоксину.

Первинні застереження стосовно взаємодії між БКК та іншими антигіпертензивними середниками стосується взаємодії з бета-блокаторами. Ефекти верапамілу і дилтіазему, коли їх застосовувати з бета-блокаторами, можуть призводити до суттєвого пригнічення електричної провідності і, як наслідок, викликати виражену синусову брадикардію чи атріовентрикулярну блокаду на доповнення до негативних інотропних ефектів, які можуть викликати лівошлуночкову недостатність. Поєднання БКК з блокаторами альфа-рецепторів може призвести до ортостатичної гіпотензії.

На впливі БКК на нирковий кровоплин також варто наголосити, оскільки, як ми вже сказали, дигідропіридинові і недигідропіридинові АК мають різні ефекти. Недигідропіридинові АК посилюють нирковий кровоплин і збільшують клубочкову фільтрацію внаслідок блокади прегломерулярної вазоконстрикції. Це може пояснити результати деяких невеликих клінічних досліджень, які свідчать, що недигідропіридинові АК мають позитивний ефект на сповільнення прогресування протеїнурії і ниркової недостатності, але це не властиво дигідропіридиновим АК.

5. Думка експерта

Інгібуючи трансмембранний потік кальцію, БКК зменшують скоротливість гладких м’язів і таким чином зменшують периферичний судинний опір і знижують АТ. Додатковий захист можна забезпечити недигідропіридиновими АК (верапаміл і дилтіазем) через зниження ЧСС, сповільнення серцевої провідності і запобігання надшлуночковим аритміям.

Плацебо-контрольовані дослідження чітко засвідчили ефективність БКК при лікуванні гіпертензії. Клінічні дослідження, де порівнювали БКК з іншими антигіпертензивними середниками, засвідчили переваги БКК стосовно профілактики інсульту і подібний вплив на СС клінічні наслідки, включаючи коронарні події. Однак у більшості великих клінічних досліджень БКК на противагу іншим середникам необхідно було застосовувати додаткові препарати для контролю АТ, що ускладнює порівняння початкової монотерапії. Деякі з позитивних ефектів БКК при профілактиці ІХС можуть бути наслідком антиоксидантних ефектів, що викликає антиатеросклеротичну дію. Це привело до комбінованої терапії БКК разом із статинами з метою кардіопротекції. Що стосується демографічних особливостей, то БКК можуть бути особливо корисними в літніх пацієнтів, а також чорношкірих.

На доповнення до загальних ефектів на СС клінічні наслідки БКК мають певний позитивний ефект на виникнення діабету і прогресування ниркового захворювання. Комбінація БКК з інгібіторами АПФ чи БРА є комбінацією вибору, особливо коли треба досягти цільових рівнів АТ при діабеті й ураженні нирок (<130/80 мм рт. ст.). Підсумок мета-аналізів клінічних досліджень представлено в таблиці 2.

Щодо взаємодії між препаратами, то треба пам’ятати про потенційну взаємодію з альфа- і бета-блокаторами, дигоксином і мідазоламом.

БКК і надалі будуть займати важливе місце в лікуванні гіпертензії. Комбінація їх зі статинами (на нинішній день з амлодипіном) і, ймовірно іншими ліпідознижуючими препаратами повинна ще більше знизити ризик СС захворювань. Комбінація БКК з інгібіторами АПФ і БРА забезпечить додатковий захист при ниркових захворюваннях і діабеті.

Підготував Володимир Павлюк

  • * Закінчення. Початок у попередньому числі журналу.