МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ 

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ 2007 ГОДА*

Сокращенное изложение

Рабочая группа по диагностике и лечению артериальной гипертензии Европейского общества по гипертензии (ESН) и Европейского кардиологического общества (ESC)
Journal of Hypertension 2007; 25:1005-1187.

7. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ В ОСОБЫХ СЛУЧАЯХ

7.1. Лица пожилого возраста (вставка 13)

Лица пожилого возраста получают пользу от гипотензивного лечения с точки зрения сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости независимо от типа болезни: систолическо-диастолической или изолированной систолической гипертензии. Это было засвидетельствовано во многих рандомизированных клинических исследованиях с участием лиц старше 60 и 70 лет. Мета-анализ показал, что снижение частоты летальных и нелетальных сердечно-сосудистых катастроф, а также инсульта отмечалось в возрасте 80 лет и старше, к сожалению, это не касалось общей смертности. Положительное влияние лечения на показатели заболеваемости, но не на показатели смертности, у пациентов старческого возраста недавно подтвердилось в пилотном исследовании HYVET.

В рандомизированных контролированных исследованиях, подтвердивших преимущества гипотензивного лечения в противовес плацебо у больных пожилого возраста с систолическо-диастолической гипертензией, в качестве препарата первой линии применялся диуретик или β-адреноблокатор. Последний мета-анализ засвидетельствовал, что в данной возрастной категории β-адреноблокаторы не обеспечивают столь значимый протекторный эффект с точки зрения риска сердечно-сосудистых катастроф, как диуретики, тем не менее данные препараты часто применяются в комбинации. В исследованиях изолированной систолической гипертензии препаратами первой линии, как правило, являлись диуретики или антагонисты кальция группы дигидропиридинов. Во всех из них активное лечение оказалось эффективнее плацебо. Другие классы препаратов применялись только в сравнительных исследованиях “новых” препаратов со старыми. В исследовании STOP-2 было засвидетельствовано, что частота сердечно-сосудистых катастроф оказалась одинаковой у гипертоников пожилого возраста, рандомизированных на прием антагониста кальция, ингибитора АПФ либо стандартное лечение диуретиком или β-адреноблокатором, а в исследовании ALLHAT было доказано, что антагонист кальция и ингибитор АПФ аналогично влияли на сердечно-сосудистые события в подгруппе больных старше 65 лет. Исследование LIFE засвидетельствовало, что у гипертоников 55–80 лет с гипертрофией левого желудочка антагонист рецепторов ангиотензина лосартан эффективнее снижал риск сердечно-сосудистых катастроф, в частности инсульта, нежели β-адреноблокатор атенолол, то же касалось и изолированной систолической гипертензии. В исследовании SCOPE было засвидетельствовано снижение частоты нелетальных инсультов у гипертоников старше 70 лет, принимавших антагонист рецепторов ангиотензина кандесартан в качестве компонента общей схемы гипотензивной терапии по сравнению с теми, у кого в схеме лечения не было данного средства. При этом было зарегистрировано 42% снижение частоты инсультов в группе больных изолированной систолической гипертензией, принимавших исследуемый препарат. Поэтому можно говорить о доказанных преимуществах, как минимум, одного из представленных препаратов у гипертоников пожилого возраста из групп диуретиков, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина. Поэтому не существует стратегии выбора гипотензивных средств в зависимости от возраста.

Начало гипотензивной терапии в пожилом возрасте происходит согласно общим рекомендациям. Перед началом и во время лечения АД необходимо измерять в положении сидя и стоя, с учетом риска постуральной гипотензии. У пожилых людей чаще присутствуют различные факторы риска, поражение органов-мишеней и сопутствующие сердечно-сосудистые и другие заболевания, нежели у молодых. Это значит, что выбор препарата для первичной терапии гипертензии часто требует учета индивидуальных характеристик. Кроме этого, многим таким пациентам необходимо назначить два и более препаратов для контроля АД, поскольку в пожилом возрасте часто особенно сложно достичь показателей систолического артериального давления ниже 140 мм рт. ст.

Оптимальная степень снижения диастолического АД в пожилом возрасте неизвестна. В исследовании SHEP оценивалась его роль при лечении изолированной систолической гипертензии, при этом пришли к выводу, что снижение диастолического давления ниже 70 (а особенно 60) мм рт. ст. свидетельствует о высоком риске с неблагоприятным прогнозом. По мнению авторов, это является следствием избыточного приема препаратов. Однако в исследовании Syst-Eur не было получено доказательств опасности снижения диастолического АД ниже 55 мм рт. ст., за исключением случаев ишемической болезни сердца в анамнезе. Кроме того, в том же исследовании низкое диастолическое давление ассоциировалось с высокой несердечно-сосудистой смертностью в плацебо-группе, на основании чего можно думать о том, что повышенный риск у подобных больных не является следствием избыточного приема препаратов. Высокая сердечно-сосудистая и несердечно-сосудистая смертность при уровнях диастолического и систолического АД ниже 60 и 120 мм рт. ст. была задокументирована во время мета-анализа данных нескольких тысяч больных. Это свидетельствует об обратной причинной связи, то есть о том, что высокий исходный риск может быть сопряжен с избыточным снижением АД при лечении, а не наоборот. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения вопроса, насколько безопасно можно снижать артериальное давление у лиц пожилого возраста и, в частности, какие уровни диастолического давления являются приемлемыми для оптимального медикаментозного контроля изолированной систолической гипертензии.

7.2. Сахарный диабет (вставки 14 и 15)

Давно установлено, что сосуществование гипертензии и диабета любого типа сопряжено со значительным повышением риска поражения различных органов (в частности почек), что приводит к возрастанию частоты инсульта, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности, заболеваний периферических артерий и сердечно-сосудистой заболеваемости. Как сказано в разделе 3.6.3, наличие микроальбуминурии является ранним маркером поражения почек, свидетельствующим о повышенном сердечно-сосудистом риске. Данные о кардиопротекторном эффекте гипотензивной терапии ограничиваются диабетом 1 типа, при котором, однако, согласно определенным доказательствам, традиционное применение ингибиторов АПФ замедляет прогрессирование нефропатии.

Доступные доказательства, обсуждавшиеся в разделе 4.4, не оставляют сомнений, что при диабете 2 типа снижение АД оказывает выраженное защитное влияние на сердце и сосуды независимо от того, какие лекарства назначаются. В плацебо-контролированных исследованиях с положительными результатами применялись диуретики (часто в комбинации с β-адреноблокаторами), антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. Это позволило прийти к выводу, что даже при диабете сердечно-сосудистые преимущества при лечении в значительной степени связаны только со снижением артериального давления. Последний мета-анализ позволяет предполагать, что целевое снижение АД обеспечивает более заметные результаты при диабете 2 типа, чем у лиц без данной патологии. Рекомендации по началу лечения при АД в диапазоне повышенного нормального и его снижению менее 130/80 мм рт. ст. поддерживаются данными, представленными в разделе 5.1 и 5.2. Способствует ли такое снижение давления замедлению диабетической нефропатии, остается неясным (см. раздел 4.5.4).

В нескольких контролированных рандомизированных исследованиях предпринимались попытки выяснить, оказывает ли гипотензивная терапия некоторыми препаратами при диабете 2 типа определенные нефропротекторные эффекты, помимо снижения АД. Как сказано в разделе 4.5.4, существуют доказательства подобного влияния для антагонистов рецепторов ангиотензина и ингибиторов АПФ, которые весьма эффективны в профилактике и лечении микроальбуминурии и протеинурии.

В качестве вывода можно сказать, что пациентам с диабетом 2 типа рекомендуется снижать АД по возможности даже ниже 130/80 мм рт. ст. Пациентам следует активно изменять образ жизни, пытаться похудеть, поскольку ожирение и диабет 2 типа — явления сосуществующие, а уменьшение массы тела ассоциируется со снижением артериального давления и улучшением толерантности к глюкозе. Гипотензивная терапия показана, если АД находится в диапазоне повышенного нормального и при наличии микроальбуминурии. В принципе, можно рассматривать использование всех гипотензивных средств, помня о том, что в подобных случаях очень часто требуется комбинация двух и более средств. Бета-адреноблокаторы и тиазидные диуретики не следует рассматривать как препараты первой линии, поскольку они усугубляют инсулинорезистентность, приводя к необходимости повышения доз противодиабетических средств. Доступные доказательства свидетельствуют, что при наличии микроальбуминурии или диабетической нефропатии лечение должно включать препараты, действующие на систему “ренин — ангиотензин”, или начинаться с них. В свете последних данных о том, что при диабете 2 типа ингибиторы АПФ предотвращают микроальбуминурию, их назначение рекомендуется в качестве первичного интервенционного мероприятия при нефропатии. Не следует пренебрегать также липидоснижающими средствами (статинами), поскольку результаты исследования CARDS утверждают, что больные-диабетики получают дополнительные преимущества при строгом контроле липидного профиля.

7.3. Цереброваскулярные заболевания (вставка 16)

7.3.1. Инсульт и транзиторные ишемические атаки

Рекомендации ESH/ISH уже представили доказательства, что гипотензивная терапия обеспечивает преимущества у больных с наличием в анамнезе инсульта или транзиторных ишемических атак. Это основано на результатах двух двойных слепых, плацебо-контролированных, рандомизированных исследований (PATS с использованием диуретика индапамида и PROGRESS, в котором изучался ингибитор АПФ периндоприл в частой комбинации с первым), засвидетельствовавших приблизительно 30% снижение частоты рецидивов инсульта в группе активного лечения. Оба исследования доказали преимущества лечения независимо от исходных показателей давления. Тенденция к положительному эффекту на фоне ингибиторов АПФ в противовес плацебо отмечалась в подгруппе больных исследования НОРЕ, перенесших инсульт. Таким образом, снижение АД является эффективным методом вторичной профилактики у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями даже при показателях исходного артериального давления ниже 140/90 мм рт. ст. (см. раздел 5.1).

С момента публикации Рекомендаций 2003 года накопились дополнительные доказательства, проясняющие роль гипотензивной терапии при цереброваскулярной патологии. Дополнительный анализ результатов исследования PROGRESS засвидетельствовал, что преимущества лечения касаются как ишемического, так и геморрагического инсульта, а их количественные выражения пропорциональны диапазону снижения АД. В данном исследовании комбинированная терапия периндоприлом и индапамидом обеспечивала снижение систолического АД на 12,3 мм рт. ст., а частоты инсульта на 43% (36% для ишемического и 76% для геморрагического), тогда как сам периндоприл вызывал всего лишь незначительное снижение диастолического артериального давления и недостоверное (5%) уменьшение частоты цереброваскулярных катастроф. Максимальная степень снижения давления пока точно неизвестна, хотя выводы исследования PROGRESS позволяют определить целевые показатели ниже 130 мм рт. ст. систолического АД.

Также накопились данные о применении антагонистов рецепторов ангиотензина. Подгрупповой анализ исследования SCOPE засвидетельствовал достоверное снижение частоты инсультов и сердечно-сосудистых катастроф у больных с инсультом в анамнезе, рандомизированных на прием кандесартана в противовес контрольному лечению плюс плацебо. Как упоминалось в разделе 4.4.4, в исследовании MOSES у гипертоников с наличием цереброваскулярных эпизодов в анамнезе частота сердечно-сосудистых катастроф оказалась на 31% ниже на фоне лечения антагонистом рецепторов ангиотензина эпросартаном, чем во время терапии антагонистом кальция нитрендипином, хотя снижение частоты рецидивов инсульта (12%) не достигло уровня статистической значимости. В целом, если роль снижения АД кажется более-менее устоявшейся, сравнительная эффективность различных гипотензивных средств в профилактике повторных цереброваскулярных катастроф требует дальнейших исследований.

Информация, касающаяся диапазона и оптимальных методов снижения артериального давления при остром инсульте, довольно ограничена. Нечеткие доказательства и патофизиологические данные свидетельствуют, что поскольку в такой ситуации церебральная ауторегуляции нарушается (в частности в перифокальной зоне), то резкое снижение АД может привести к гипоперфузии зоны ишемической полутени и необратимым изменениям. Однако в последнем исследовании 339 гипертоников назначение кандесартана в первый день инсульта достоверно и ощутимо снижало кумулятивную 12-месячную смертность и частоту сердечно-сосудистых катастроф. Необходимы другие рандомизированные исследования эффективности снижения артериального давления при остром нарушении мозгового кровообращения для выяснения ряда вопросов в данной области, и некоторые из них уже начались. С осторожностью следует снижать АД в первые часы после инсульта, поскольку через определенный период времени (несколько дней) повышенное артериальное давление стабилизируется спонтанно. С другой стороны, выраженное повышение АД при данной патологии может угрожать жизни и его необходимо снижать, особенно при наличии отека легких, расслоения аорты и свежего инфаркта миокарда.

7.3.2. Когнитивные нарушения и деменция

Несколько обсервационных исследований засвидетельствовали, что высокое артериальное давление ассоциируется с когнитивными нарушениями и что у лиц с гипертензией имеет место повышенная склонность к определенным формам деменции. Известно, что гипертензия приводит к микроангиопатии, следствием которой являются лакунарные инфаркты и поражение белого вещества, оба состояния связаны с ухудшением когнитивных функций.

Хотя и существуют четкие доказательства, что снижение АД ассоциируется с уменьшением риска инсульта, относительно более специфических форм цереброваскулярных заболеваний (очагов в белом веществе, когнитивных дефектов и прогрессирующей деменции) таких четких доказательств нет. В разделе 4.5.3 представлены результаты исследований эффективности гипотензивной терапии при различных нарушениях высших психических функций. В целом, согласно наблюдениям, снижение артериального давления несколько улучшает память и стабилизирует когнитивный дефект, чего нельзя сказать о функции обучения. В настоящее время наличие когнитивных нарушений у гипертоника считается показанием для снижения артериального давления, хотя здесь и нужны последующие исследования, поскольку согласно эпидемиологическим выводам когнитивная дисфункция имеется приблизительно у 15% лиц старше 65 лет, а распространенность деменции увеличивается до 25% среди лиц старше 85 лет.

7.4. Ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность (вставка 17)

У пациентов с ишемической болезнью сердца часто имеет место повышенное артериальное давление или гипертензия в анамнезе и высокий риск последующих летальных и нелетальных коронарных катастроф после инфаркта миокарда. Несколько β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ тестировались непосредственно или спустя определенное время после инфаркта миокарда в плацебо- и активно контролированных исследованиях, как правило, сопровождавшихся достоверным снижением сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости. Во многих случаях дизайн исследования фокусировался на органопротекторных свойствах препаратов, а не на снижении АД, хотя если о последнем и сообщалось, оно являлось существенным в группах активного лечения. Независимо от основополагающих механизмов, в настоящее время доступны однозначные доказательства в пользу назначения гипотензивных препаратов типа β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина больным с недавним инфарктом миокарда, в частности, осложненным систолической дисфункцией.

Важная роль снижения АД у больных ишемической болезнью сердца подтвердилась в анализе исследования INVEST, где было засвидетельствовано, что независимо от метода лечения у гипертоников с установленным диагнозом ИБС частота сердечно-сосудистых катастроф уменьшается по мере снижения артериального давления, а осложнения намного реже возникают у больных с контролированным давлением, сравнивая с теми, кто не имеет подобного контроля.

Среди сравнительных исследований различных режимов терапии в исследовании INVEST сообщалось о подобной частоте коронарных и сердечно-сосудистых катастроф у пациентов с гипертонией и ИБС, лечившихся как верапамилом (иногда в комбинации с трандолаприлом), так и атенололом (иногда в комбинации с гидрохлортиазидом). Полученные результаты были дополнены данными большого подгруппового анализа исследования ALLHAT, где была засвидетельствована аналогичная частота коронарных и сердечно-сосудистых катастроф на фоне лечения хлорталидоном, лизиноприлом или амлодипином.

Ситуация выглядит таким образом, что пациенты с ишемической болезнью сердца получают пользу от собственно гипотензивного лечения, и с этой точки зрения не важно, какой препарат применяется; в частности, утверждение, что при ИБС антагонисты кальция могут быть опасными, уже опровергнуто. Очевидно, что у больных с поражением коронарных сосудов АД необходимо снижать постепенно во избежание тахикардии.

Повышенное артериальное давление нечасто сопутствует явной сердечной недостаточности в связи со снижением сердечного выброса. Многие рандомизированные исследования засвидетельствовали продление выживаемости или снижение частоты госпитализаций при назначении таким пациентам гипотензивных средств. В частности, подобное утверждение относится также и к тиазидным и петлевым диуретикам, β-адреноблокаторам, антиальдостероновым средствам, ингибиторам АПФ и антагонистам рецепторов ангиотензина в комплексе с мочегонными (см. раздел 4). У больных сердечной недостаточностью при персистировании гипертензии на фоне использования перечисленных препаратов терапию можно дополнить антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, в частности, при паралельном существовании стенокардии. Все больше доказательств свидетельствует, что у большинства больных с сердечной недостаточностью, в частности гипертоников и лиц пожилого возраста, не имеется систолической дисфункции, а только “диастолическая” со стороны левого желудочка (см. раздел 3.6.1). Согласно результатам последнего исследования назначение антагонистов рецепторов ангиотензина ассоциируется с умеренными положительными эффектами при сердечной недостаточности и сохраненной систолической функции. Полученные доказательства все еще ограничены, а преимущества назначения гипотензивных средств при этой распространенной форме сердечной недостаточности требуют подтверждения в более масштабных исследованиях.

7.5. Фибрилляция предсердий

Гипертензия остается ведущим фактором риска фибрилляции предсердий в целом в популяции. Последняя повышает риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности приблизительно в 2–5 раз и ассоциируется со значительным возрастанием риска эмболического инсульта. Известно, что повышенная масса левого желудочка и увеличение левого предсердия являются независимыми предикторами нового эпизода фибрилляции предсердий. Гипертоникам с подобными изменениями требуется интенсивная терапия. Необходим строгий контроль АД при лечении антикоагулянтами вследствие повышения риска инсульта и геморрагических эпизодов при систолическом артериальном давлении свыше 140 мм рт. ст. В свете анализов двух последних исследований, где была засвидетельствована более низкая частота новой фибрилляции предсердий на фоне лечения антагонистами рецепторов ангиотензина, данным средствам можно отдавать предпочтение, хотя желательно подтвердить это также и в актуальных исследованиях.

У больных с эпизодами фибрилляции предсердий в анамнезе, согласно выводам двух исследований, снижается частота рецидивов при дополнении амиодарона антагонистом рецепторов ангиотензина. На данный момент этот класс препаратов рекомендуется назначать больным с предшествующими эпизодами фибрилляции предсердий, нуждающимся в гипотензивной терапии. В мета-анализе опубликованных данных по первичной и вторичной профилактике указанного состояния выявлено, что назначение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина обеспечивало снижение частоты подобных эпизодов как при пароксизмальной фибрилляции предсердий, так и застойной сердечной недостаточности. Это наталкивает на мысль, что блокада в системе “ренин — ангиотензин” любым препаратом является полезной. При постоянной фибрилляции предсердий β-адреноблокаторы и антагонисты кальция недигидропиридиновых групп (верапамил и дилтиазем) остаются важными классами лекарственных средств для контроля желудочкового ритма.

7.6. Недиабетическое заболевание почек (вставка 15)

До массового использования гипотензивной терапии поражение почек достаточно часто наблюдалось при первичной гипертензии. В 1955 году Perera описал, что протеинурия имеет место у 42%, а хроническая почечная недостаточность — у 18% больных в группе 500 человек, за которыми проводилось наблюдение до самой смерти. При этом средняя продолжительность жизни после начала вовлечения почек в патологический процесс составляла не более 5–7 лет. После внедрения гипотензивной фармакотерапии почечные осложнения гипертензии считаются относительно нечастыми, но после внедрения в практику формул для расчета скорости клубочковой фильтрации или клиренса креатинина оказалось, что у значительного числа гипертоников имеют место нарушения функции почек, что, в свою очередь, остается важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Как упоминалось в разделе 4.5.4, доказательств, чтобы рекомендовать снижение АД ниже 120/80 мм рт. ст. у таких больных, в частности при наличии протеинурии, вполне достаточно. В нескольких исследованиях блокада системы “ренин — ангиотензин” эффективно отсрочивала прогрессирование почечной недостаточности до терминальной стадии, препятствовала повышению сывороточного креатинина, снижая степень протеинурии и микроальбуминурии. Подобного явления не наблюдалось в других исследованиях, например ALLHAT, однако достижение существенного снижения артериального давления подразумевает комбинированное лечение, поэтому целесообразно предположить, что для таких целей подходит любая комбинация лекарственных средств, включающая ингибитор АПФ или антагонист рецепторов ангиотензина. Если целевое АД достигнуто, а протеинурия остается на уровне >1,0 г/сут. (или >1 г/г креатинина), то лечение следует интенсифицировать. В таком случае перспективной является комбинация ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина или высоких доз последних при адекватном контроле возможного повышения уровней сывороточного креатинина и калия. Однако это та область, где перед какими-либо рекомендациями следует провести дополнительные исследования.

7.7. Гипертензия у женщин (вставка 18)

У женщин 30–44 лет систолическое артериальное давление, как правило, ниже, чем у мужчин. Тем не менее, данный показатель с возрастом повышается быстрее. Это значит, что у женщин старше 60 лет имеется повышенное АД и частота гипертензии больше. Самыми важными рекомендациями относительно гипотензивной терапии у данной категории лиц является избежание потенциально тератогенных препаратов в детородном возрасте, особенно это касается ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина.

7.7.1. Пероральные контрацептивы

Пероральные контрацептивы вызывают умеренное повышение артериального давления у большинства женщин и являются причиной гипертензии приблизительно в 5% случаев. Такая гипертензия, как правило, легкая и преходящая: АД возвращается к нормальным величинам в пределах 6 месяцев после отмены указанных препаратов. Имеются противоречивые сообщения относительно роли пероральных контрацептивов в индукции ускоренной гипертензии, тогда как по данным некоторых исследований их применение сопряжено с поражением почек (патоморфологически верифицированным) при отсутствии первичного поражения данного органа. В общем предполагается, что эстрогены являются главным фактором, ответственным за гипертензивное влияние, механизмы этого неизвестны. Хотя, согласно сообщениям, они улучшают эндотелиальную функцию, их назначение также может стимулировать синтез ангиотензиногена в печени. Более того, эластичность артерий колеблется на протяжении менструального цикла в зависимости от концентрации эстрогенов в организме, и, согласно некоторым сообщениям, прием пероральных контрацептивов может усугублять альбуминурию.

Препараты с содержанием эстрогенов 30 мкг и прогестерона 1 мг и ниже считаются относительно безопасными. Однако в большом проспективном когортном исследовании американских медсестер было обнаружено удвоение выверенного относительного риска гипертензии при приеме данных препаратов в низких дозах.

Несколько исследований, проведенных в конце 1960-х годов, подтвердило взаимосвязь между пероральными контрацептивами и инсультом. Несмотря на определенную противоречивость подобных выводов, последний систематический обзор приема комбинированных контрацептивов женщинами с гипертензией действительно засвидетельствовал повышенный риск инсульта и острого инфаркта миокарда в данной популяции. Также наблюдалось возрастание частоты тромботического инсульта и 2–6-кратное повышение относительного риска венозных тромбоэмболий.

Контрацептивы с содержанием только прогестерона являются препаратами выбора для женщин с высоким артериальным давлением независимо от причин последнего. Не было засвидетельствовано достоверной взаимосвязи между приемом последних и гипертензией по данным 2–4-летних наблюдений, хотя рандомизированные исследования по данному вопросу пока не проводились.

7.7.2. Заместительная гормонотерапия

Несомненно, после развития климакса риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин повышается, а собственно менопауза оказывает неблагоприятное влияние на многие факторы сердечно-сосудистого риска. С этим связан повышенный интерес к изучению сердечно-сосудистых эффектов заместительной гормонотерапии. В нескольких обсервационных исследованиях было засвидетельствовано, что у женщин, принимающих подобное лечение, профиль сердечно-сосудистого риска улучшается, а частота коронарных нарушений и инсульта снижается, несмотря на легкое повышение систолического артериального давления во время лечения. Однако последние исследования засвидетельствовали другие неблагоприятные последствия терапии данного контингента больных, в частности повышение риска рака. Последний систематический обзор данных Cochrane утверждает, что единственным преимуществом заместительной гормонотерапии является снижение частоты переломов костей и рака толстого кишечника, однако такое лечение сопровождается достоверным повышением риска коронарных катастроф, инсульта, тромбоэмболий, рака молочной железы, заболеваний желчного пузыря, а у женщин старше 65 лет — деменции. Именно поэтому в настоящее время применение указанного метода кардиопротекции при климаксе не рекомендуется.

7.7.3. Гипертензия при беременности

Диагностика гипертензии при беременности не является однозначной. Она должна быть основана на результатах, как минимум, двух измерений при двух визитах. Однако было засвидетельствовано, что показатели 24-часового мониторинга АД имеют преимущества над стандартными измерениями при прогнозировании протеинурии, риска преждевременных родов, массы тела ребенка при рождении и общего прогноза при беременности. Как с диагностической, так и с терапевтической целью полезно контролировать амбулаторное артериальное давление, особенно у беременных женщин группы высокого риска с гипертензией, диабетом или заболеваниями почек. До недавнего времени рекомендовалось идентифицировать диастолическое давление по 4 фазе Короткова (приглушенность тона), которая точнее соответствует внутриартериальному диастолическому давлению, в отличие от 5 фазы (исчезновение тона), поскольку считали, что последняя соответствует очень низким показателям диастолического давления. В настоящее время при беременности принимают во внимание 5 фазу Короткова.

Гипертензия при беременности включает следующее:

• Предгестационная гипертензия, наблюдающаяся приблизительно у 1–5% беременных и определяющаяся как АД 140/90 мм рт. ст. и выше, что или предшествует беременности, или развивается перед 20 неделей, как правило, сохраняется более 42 дней после родов. Может ассоциироваться с протеинурией.
• Гестационная гипертензия, индуцированная беременностью, но без протеинурии. Гестационная гипертензия при наличии выраженной протеинурии (> 300 мг/л или > 500 мг/24 ч.) называется преэклампсией. Данный тип гипертензии развивается после 20 недели беременности и в большинстве случаев исчезает до 42 дней после родов. Гестационная гипертензия характеризуется плохой перфузией органов.
• Предгестационная гипертензия с наслоенной гестационной гипертензией и протеинурией. Предгестационная гипертензия, которая ассоциируется с последующим повышением артериального давления и потерями белка свыше 3 г/сут. в суточной моче после 20 недели беременности. Она соответствует старому термину “хроническая гипертензия с наслоенной преэклампсией”.
• Антенатальная неклассифицированная гипертензия. Гипертензия с системными проявлениями (или без), диагноз основан на показателях АД после 20 недели беременности без подтверждения при предыдущих измерениях. При таких обстоятельствах необходима повторная оценка во время родов или через 42 дня после них. Если гипертензия разрешается, она классифицируется как гестационная гипертензия с протеинурией или без нее, а если нет, то определяется, как гестационная.

Отеки встречаются в 60% случаев нормальных беременностей, поэтому наличие данного симптома для диагностики преэклампсии в настоящее время не требуется.

Гипертензия при беременности, в частности гестационная гипертензия с протеинурией или без, может сопровождаться гематологическими, нефрологическими и печеночными изменениями, неблагоприятно влияющими на прогноз в отношении матери и плода.

Немедикаментозное лечение показано беременным женщинам с систолическим 140–149 мм рт. ст. и/или диастолическим АД 90–95 мм рт. ст. при клинических измерениях. В зависимости от уровня артериального давления, срока беременности и наличия факторов риска у матери и плода, лечение может включать регулярное наблюдение и ограничение повседневной физической активности. Рекомендуется нормальная диета без ограничений соли. Вмешательства, направленные на снижение частоты гестационной гипертензии, особенно преэклампсии, например употребление пищевых добавок с повышенным содержанием кальция, рыбьего жира и низких доз ацетилсалициловой кислоты, не обеспечили ожидаемых эффектов и в настоящее время не рекомендуются. Однако низкие дозы аспирина в настоящее время профилактически назначаются женщинам с ранней (до 28 недели беременности) преэклампсией в анамнезе. Несмотря на то что борьба с избыточной массой тела помогает снизить АД, ее не рекомендуется проводить полным женщинам во время беременности по причине взаимосвязи данного вмешательства с низкими массой тела и роста новорожденного.

Ценность длительного назначения гипотензивных препаратов у беременных женщин с предгестационной гипертензией легкой-средней степени все еще является спорным вопросом. Во-первых, у таких пациенток риск сердечно-сосудистых осложнений во время беременности низкий. Во-вторых, хотя снижение АД может быть и полезным для матери, оно будет оказывать неблагоприятное влияние на маточно-плацентарный кровоток и развитие плода. Наконец, данные о фармакотерапии гипертензии легкой-средней степени у беременных в основном получены в слишком малых исследованиях. Вместе с тем, рационально рекомендовать назначение гипотензивных средств при систолическом АД 150 мм рт. ст. и выше и диастолическом АД 95 мм рт. ст. и выше. Однако более низкий порог давления (140/90 мм рт. ст.) желателен для женщин с гестационной гипертензией (с протеинурией и без), предгестационной гипертензией с наслоением гестационной гипертензии либо гипертензией с субклиническим поражением органов или вторичными симптомами. Систолическое АД 170 мм рт. ст. и выше и диастолическое АД 110 мм рт. ст. и выше считаются неотложными состояниями, требующими госпитализации. При подобных случаях снижения артериального давления можно достичь внутривенным введением лабеталола, пероральным — метилдофы или нифедипина. Внутривенное введение гидралазина не считается методом выбора, поскольку данный препарат ассоциируется со значительными перинатальными побочными эффектами. Внутривенная инфузия нитропруссида натрия остается методом выбора при гипертонических кризах, тем не менее его длительное введение связано с повышенным риском интоксикации плода цианидами, образующимися в результате метаболизма препарата. При преэклампсии, связанной с отеком легких, препаратом выбора остается нитроглицерин. При нетяжелой гипертензии в амбулаторных условиях можно выбирать между метилдофой, лабеталолом и антагонистами кальция. При беременности атенолол назначается с осторожностью по причине наличия взаимосвязи между задержкой внутриутробного роста плода и длительностью лечения данным средством. Беременным категорически противопоказаны ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина. За исключением случаев олигурии, диуретики при преэклампсии не показаны, поскольку в них снижен объем плазмы. Доказан эффект внутривенного введения сульфата магния в предотвращении эклампсии и лечении судорог. Стимуляция родов нежелательна при гестационной гипертензии с протеинурией и таких состояниях, как зрительные и коагуляционные нарушения и дистресс-синдром у плода.

Все вышеупомянутые гипотензивные средства выделяются с грудным молоком. Однако их концентрация, за исключением пропранолола и нифедипина, в нем крайне низкая.

У женщин с гестационной гипертензией в анамнезе, по-видимому, имеет место повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний в будущем. Это может зависеть от относительной гипоандрогении, изменений эндотелиальной функции, метаболизма углеводов и липидов, которые иногда наблюдаются у здоровых женщин из данной категории.

7.8. Метаболический синдром (вставка 19)

Метаболический синдром охватывает состояния, характеризующиеся различными сочетаниями нарушений углеводного и липидного обмена, колебаниями артериального давления. К его ведущим признакам относится следующее: 1) высокая, связанная с возрастом частота (до 30–40%) в среднем и пожилом возрасте; 2) сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность заметно выше, чем в общей популяции; 3) повышение риска возникновения диабета в 3–6 раз, также как и гипертензии; 4) частая взаимосвязь с субклиническим поражением органов, что проявляется в виде микроальбуминурии, снижения скорости клубочковой фильтрации, уплотнения стенок артерий, гипертрофии левого желудочка, диастолической дисфункции, увеличения предсердий и утолщения стенки сонных артерий. Метаболический синдром также часто сопровождается повышенным уровнем воспалительных маркеров (высокочувствительный СРБ), способствующим его атерогенному эффекту и последующему возрастанию сердечно-сосудистого риска.

Современные рекомендации рекомендуют уменьшение массы тела с помощью низкокалорийной диеты и физических упражнений в качестве первого и главного шага в лечении метаболического синдрома. Реальной целью остается снижение массы тела на 7–10% на протяжении 6–12 месяцев при относительно умеренном уменьшении калоража пищи (на 500–1000 калорий/сут.). Требованиями диетотерапии также являются снижение потребления насыщенных жиров, трансжирных кислот, холестерина и углеводов при повышении удельного веса овощей, фруктов и цельного зерна в пищевом рационе. Надолго уменьшить массу тела помогают регулярные физические упражнения средней интенсивности (как минимум, по 30 минут в день). Во вторичном анализе Diabetes Prevention Program частота метаболического синдрома уменьшилась за 3,2 года с 51% до 43% в группе активной коррекции образа жизни, в то время как в группе традиционного лечения частота данного состояния возросла с 55% до 61%; следовательно, вышеупомянутые мероприятия являются эффективными.

Пациентам с метаболическим синдромом по показаниям следует назначать гипотензивные, антидиабетические и липидоснижающие средства. Оптимальные показатели целевого АД у таких больных не исследовались. Как упоминалось ранее, за исключением случаев особых показаний, нежелательно применение β-адреноблокаторов в связи с неблагоприятным влиянием последних на частоту новых случаев диабета, массу тела, чувствительность к инсулину и липидный профиль, при этом подобное утверждение не касается новых сосудорасширяющих препаратов данного класса — карведилола и небиволола. Диабетогенные и другие дисметаболические эффекты также характерны для тиазидных диуретиков, особенно в высоких дозах, поэтому их использование в качестве препаратов первой линии при метаболическом синдроме не рекомендуется. Можно назначать антагонисты рецепторов ангиотензина и ингибиторы АПФ, ассоциирующиеся с более низкой частотой диабета, по сравнению с другими группами антигипертензивных средств и обладающие благоприятным органопротекторным влиянием. Если артериальное давление не контролируется при помощи монотерапии одним из вышеупомянутых препаратов, лечение необходимо дополнить антагонистами кальция, поскольку последние метаболически нейтральны и имеют положительное влияние при поражении органов. Кроме того, засвидетельствовано, что комбинация блокатора системы “ренин — ангиотензин” и антагониста кальция ассоциируется с более низкой частотой диабета, по сравнению с стандартным лечением диуретиком и β-адреноблокатором. Поскольку больные с метаболическим синдромом часто имеют повышенную массу тела при чувствительном к соли АД, использование тиазидных диуретиков в низких дозах может стать рациональным вторым или третьим этапом терапии. Низкие дозы тиазидов имеют менее выраженный дисметаболический эффект, не столь значительно снижают концентрацию калия в сыворотке, что ослабляет влияние гипокалиемии на инсулинорезистентность, переносимость углеводов и частоту новых случаев диабета. Адекватная поддержка уровня калия в организме предотвращает развитие нарушений толерантности к глюкозе на фоне лечения тиазидами, на основании чего можно предполагать, что сочетание тиазидных и калий-сберегающих диуретиков будет иметь метаболические преимущества перед монотерапией исключительно тиазидами.

Все “за” и “против” назначения блокатора системы “ренин — ангиотензин” больным с АД в диапазоне повышенного нормального подытожены в разделе 5. Сделан вывод, что активная коррекция образа жизни остается главным терапевтическим подходом, хотя в отдельных случаях можно назначить медикаментозное лечение, например ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина, принимая во внимание их потенциальную способность предотвращать новые случаи гипертензии и диабета, а также органопротекторное влияние. Нет четких доказательств, обеспечит ли назначение антидиабетических средств при метаболическом синдроме качественные преимущества при отсутствии диабета. По данным пяти проспективных исследований назначение ингибиторов альфа-глюкозидазы при патологических уровнях глюкозы натощак снижало частоту возникновения диабета 2 типа, однако при этом не прослеживалось различия в показателях смертности, заболеваемости другой патологией, уровнях АД и гликозилированного гемоглобина. Сенсибилизаторы инсулина тиазолидинедионы были одобрены для использования при диабете 2 типа благодаря своей способности стимулировать пероксисомные пролифераторы — активированные гамма-рецепторы, что до определенной границы является и функцией некоторых антагонистов рецепторов ангиотензина. Один из таких препаратов (розиглитазон) исследовался у пациентов с нарушениями толерантности к глюкозе, при этом было засвидетельствовано, что он эффективно предотвращает новые случаи диабета. Тем не менее, указанные средства увеличивают массу тела, вызывая задержку жидкости в организме, что делает баланс их преимуществ и недостатков при отсутствии диабета не ясным. Вместе с тем доказано, что пиоглитазон обеспечивает достоверное снижение частоты сердечно-сосудистых катастроф у диабетиков и, согласно сообщениям, данный класс лекарств обладает легким, но достоверным гипотензивным эффектом. Долгосрочное снижение массы тела, уменьшение окружности талии, а также положительное влияние на другие метаболические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (глюкоза плазмы, холестерин ЛПВП, триглицериды сыворотки, инсулинорезистентность) недавно были засвидетельствованы в плацебо-контролированных исследованиях блокатора эндоканабиоидных С1-рецепторов римонабанта. Существуют также доказательства, что данный препарат вызывает также небольшое снижение артериального давления. Его влияние на сердечно-сосудистый риск сейчас изучается в проспективном исследовании.

В качестве вывода можно сказать, что у гипертоников с метаболическим синдромом диагностические мероприятия должны интенсифицироваться в связи с высокой частотой полиорганных поражений и повышенного уровня воспалительных маркеров в крови. Следует активно пытаться изменить образ жизни, а при АД свыше 140/90 мм рт. ст. необходимо назначать гипотензивные препараты, как правило, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина, с возможным дополнением схемы лечения антагонистами кальция или тиазидными диуретиками в низких дозах. Назначение блокаторов системы “ренин — ангиотензин” при АД в диапазоне повышенного нормального с органопротекторной целью и для профилактики новых случаев диабета или гипертонии в настоящее время не рекомендуется. Аналогично противодиабетические препараты следует назначать при наличии диабета 2 типа в рамках метаболического синдрома, однако нет точных рекомендаций относительно их назначения только при нарушениях толерантности к глюкозе. О снижении частоты клинических катастроф сообщалось среди лиц с метаболическим синдромом, которым назначались статины. Медикаментозное лечение пациентов с метаболическим синдромом без гипертензии и диабета требует дальнейших исследований потому, что в реальной жизни комплайентность к коррекции образа жизни остается низкой, а снижение массы тела надолго является большой редкостью.

7.9. Резистентная гипертензия

Под резистентной гипертензией, как правило, определяется состояние, при котором план лечения, включающий коррекцию образа жизни и применение, как минимум, трех гипотензивных средств (включая диуретик) в адекватных дозах, не позволяет адекватно снижать систолическое и диастолическое давление до целевых показателей. Согласно такому определению распространенность данного состояния достаточно высокая: как минимум, 15% популяции испытуемых гипертоников исследования ALLHAT. В таких ситуациях необходимо направление больного к специалисту по гипертензии, поскольку резистентный вариант последней часто ассоциируется с субклиническим поражением органов и высоким дополнительным сердечно-сосудистым риском.

Причины резистентной гипертензии представлены на вставке 20.

Одной из наиболее распространенных причин резистентной гипертензии является плохая комплайентность пациента и безуспешные попытки коррекции образа жизни (в частности, это касается употребления алкоголя). Здесь возможны два варианта действий. Можно отменить всю предыдущую схему лечения и назначить другую под тщательным наблюдением, часто для этого больного госпитализируют. Другой частой причиной резистентной гипертензии является обструктивный вариант синдрома сонного апноэ, возможно, в результате длительной ночной гипоксии и стимуляции хеморецепторов, не говоря уже о недосыпании. Кроме того, необходимо исключить все причины вторичной гипертензии (см. раздел 9). Например, скрытый стеноз почечной артерии может привести к повышениям АД, резистентным к лечению, хотя такое состояние и реально скорригировать путем реваскуляризации (установка стента или баллонная ангиопластика). Сложность снижения АД может быть следствием массивного, практически необратимого поражения сердечно-сосудистой системы. Причиной перегрузки объемом часто является прогрессирующая почечная недостаточность, поступление с пищей больших количеств соли, гиперальдостеронизм и чаще всего — неадекватная терапия мочегонными. Наконец, необходимо принимать во внимание и возможность ложной гипертензии, например клинической (гипертензии белого халата). У лиц пожилого возраста следует помнить о вероятности псевдогипертензии — состояния, при котором высокая плотность сосудистой стенки крайне усложняет сдавливание ее манжетой сфигмоманометра, а полученные величины артериального давления превышают истинные.

Как следствие, первым шагом в изучении резистентной гипертензии является внимательный сбор анамнеза, тщательное обследование пациента, обоснованный диагностический поиск с целью исключения вторичных причин.

В конечном итоге многим таким больным может потребоваться назначение более 3 препаратов. На данный момент оптимальная комбинация из 3, 4 или 5 средств в рандомизированных клинических испытаниях не изучалась. Однако последние обсервационные исследования свидетельствуют, что дополнение различных комбинаций антагонистом альдостерона обеспечивает дополнительное снижение АД. В одном из плацебо-контролированных исследований было обнаружено дополнительное гипотензивное влияние амилорида, по сравнению со спиронолактоном. Тем не менее, последний обеспечивал хорошее снижение артериального давления в относительно невысоких дозах (25–50 мг/сут.). Неизвестно, объясняется ли хорошая реакция на антиальдостероновые препараты в некоторых случаях резистентной гипертензии наличием скрытого первичного или вторичного альдостеронизма. Эффективность упомянутых средств в невысоких дозах уже доказана, однако при их использовании необходимо проводить мониторинг уровня калия сыворотки и концентрации креатинина, поскольку у многих больных имеются сопутствующие нарушения функции почек, и они, по-видимому, будут принимать блокаторы системы “ренин — ангиотензин”. Преимущества назначения антагонистов эндотелина при резистентной гипертензии в настоящее время изучаются. У таких пациентов недавно было засвидетельствовано снижение АД при постоянной стимуляции каротидного синуса с помощью вживленных электродов.

7.10. Неотложные состояния при гипертензии

Неотложные состояния при гипертензии наблюдаются в тех случаях, когда значительное повышение артериального давления ассоциируется с острым поражением органов-мишеней. Важнейшие из них перечислены в таблице 8.

Некоторые неотложные состояния встречаются редко, однако представляют собой угрозу для жизни. При них контроль АД должен быть немедленным. Вместе с тем, необходимо следить, чтобы резкое его снижение не сопровождалось такими осложнениями, как гипоперфузия головного мозга и его инфаркт или поражение миокарда и почек.

Резкое или чрезмерное снижение артериального давления нежелательно при инсульте (см. раздел 7.3.1).

7.11. Злокачественная гипертензия

Несмотря на то, что резистентная и злокачественная гипертензия в определенной степени перекрываются, в большинстве развитых стран последняя наблюдается нечасто, да и то преимущественно среди бедных слоев населения. Злокачественная гипертензия включает синдром выраженного повышения АД (диастолическое давление >140 мм рт. ст., хотя и не всегда) с поражением сосудов, что чаще всего проявляется кровоизлияниями в сетчатку, ретинальными экссудатами и/или отеком диска зрительного нерва. Некоторые врачи применяют термин “ускоренная гипертензия”, если указанный синдром не сопровождается отеком диска зрительного нерва при офтальмоскопии. Злокачественная гипертензия может наблюдаться при различных состояниях. Тяжелая или плохо контролированная эссенциальная гипертензия, как правило, является наиболее распространенным предвестником злокачественной фазы, хотя при многих исследованиях недооценивается наличие вторичных причин. Распространенность данного состояния среди гипертоников очевидно уменьшилась благодаря раннему лечению и внедрению более эффективных терапевтических программ, а также уменьшению способствующих причин. Что определяет очень неблагоприятный прогноз злокачественной гипертензии, так это срыв ауторегуляции при длительном воздействии высокого артериального давления на сосудистую стенку. Патологоанатомические исследования свидетельствуют, что при этом наблюдается пролиферация миоинтимы и фибриноидный некроз. Тяжесть пролиферативной реакции коррелирует с тяжестью и продолжительностью воздействия высокого артериального давления. Фибриноидный некроз сопровождается спазмом и расширением мелких артериол. Выпот жидкости во внеклеточное пространство ассоциируется с точечными кровоизлияниями и, очевидно, поражением органов-мишеней.

Опаснейшим состоянием на фоне злокачественной фазы гипертензии является гипертоническая энцефалопатия. Она ассоциируется с обратимыми неврологическими нарушениями и включает головные боли, нарушения зрения и изменения психического статуса. С данным состоянием также связано ухудшение функций почек, являющееся прогностически значимым, причем самые тяжелые формы почечной недостаточности ассоциируются с сокращением средней продолжительности жизни, несмотря на эффективное и быстрое лечение гипертензии. Некоторым пациентам с необратимым поражением почек требуется постоянный гемодиализ. Злокачественная фаза гипертензии также связана с гемолизом, распадом эритроцитов и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови.

Если ее не лечить, то прогноз крайне неблагоприятен, причем 50% таких больных умирает в пределах 12 месяцев, хотя в последнее время после внедрения эффективных программ лечения частота указанного состояния уменьшилась. Также улучшились показатели выживаемости, что отражает не только улучшение контроля АД, но и хорошую выявляемость вторичных причин и большую доступность таких методов, как гемодиализ и трансплантация.

Злокачественная гипертензия считается ургентным состоянием. При нормальной реактивности АД применяются пероральные препараты, а целью терапии является снижение диастолического артериального давления до уровня 100–110 мм рт. ст. на протяжении 24 часов.

8. ЛЕЧЕНИЕ СОПУТСТВУЮЩИХ ФАКТОРОВ РИСКА (ВСТАВКА 21)

8.1. Липидоснижающие средства

В нескольких рандомизированных исследованиях первичной и вторичной профилактики была возможность проанализировать влияние липидоснижающей терапии статинами. Несмотря на то, что эпидемиологические исследования свидетельствуют, что концентрация сывороточного холестерина тесно взаимосвязана с коронарными катастрофами, но не инсультом, эффективность статинов засвидетельствована в профилактике как коронарных, так и цереброваскулярных катастроф у пациентов с нормальным и повышенным АД. В крупнейшем рандомизированном исследовании статинов, проведенном до настоящего времени, а именно Heart Protection Study, назначение симвастатина больным с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания обеспечивало заметное снижение частоты сердечных и цереброваскулярных нарушений, по сравнению с плацебо. Данный эффект был наиболее заметен в подгруппе гипертоников (41% общей когорты) независимо от вида гипотензивной терапии. Аналогичные результаты были получены при лечении правастатином лиц пожилого возраста в исследовании PROSPER, из них 62% страдало гипертензией. Эффективная профилактика достигалась при использовании и другого средства, аторвастатина, у пациентов с инсультом в анамнезе. Поэтому больные в возрасте до 80 лет с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания (ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий, инсульт в анамнезе) или длительным (как минимум, 10 лет) диабетом должны получать статины. У всех таких пациентов целевым является снижение общего и холестерина ЛПНП соответственно < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и < 2,5 ммоль/л (100 мг/дл), не следует также забывать и о более низких величинах, например < 4,0 и < 2 ммоль/л (155 и 80 мг/дл).

В двух исследованиях, ALLHAT и ASCOT, оценивались благоприятные эффекты статинов, в частности у пациентов с гипертензией. В первом из них назначение 40 мг/сут. правастатина 10 000 больным (2/3 из них страдало сосудистыми заболеваниями) снижало сывороточный общий холестерин и холестерин ЛПНП (на 11% и 17%, соответственно), по сравнению с обычным режимом лечения, однако достоверно не влияло на частоту возникновения ишемической болезни сердца, инсульта и показатели общей смертности. В то же время, в исследовании ASCOT назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут. более 10 000 гипертоникам с дополнительными сердечно-сосудистыми факторами риска и уровнем общего холестерина < 6,5 ммоль/л сопровождалось снижением уровня общего холестерина на 19,9% в противовес плацебо. Это сопровождалось значимыми преимуществами как относительно общих сердечно-сосудистых осложнений (36% снижение), так и инсульта (27% снижение).

В свете результатов исследования ASCOT рационально назначать терапию статинами гипертоникам до 80 лет, с 10-летним риском сердечно-сосудистого заболевания, превышающим 20%, а сердечно-сосудистой смерти — 5% и более. Имеются сообщения, что преимущества лечения статинами при гипертензии могут включать определенное снижение АД. Основной целью должен стать уровень сывороточного общего холестерина и холестерина ЛПНП соответственно < 5 ммоль/л (190 мг/дл) и < 3 ммоль/л (115 мг/дл). Большинство пациентов достигает подобного при помощи адекватных доз статинов в сочетании с немедикаментозными методами лечения. Для больных, у которых не достигают целевых уровней холестерина ЛПНП, а также у которых уровни холестерина ЛПВП или триглицеридов остаются патологическими (<1,0 ммоль/л, > 2,3 ммоль/л), показано дополнение терапии эзитимибом или другими препаратами либо направление в специализированную клинику.

8.2. Антитромбоцитарная терапия

Засвидетельствовано, что антитромбоцитарная терапия, в частности низкие дозы аспирина (75–100 мг/сут.), снижают риск инсульта и/или инфаркта миокарда во многих популяционных группах, начиная от бессимптомных лиц с низким сердечно-сосудистым риском и заканчивая больными с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания. При этом риск сосудистой катастрофы снижается приблизительно на 25%. Вместе с тем, длительное лечение низкими дозами ацетилсалициловой кислоты практически удваивает риск серьезных внечерепных кровотечений. У больных с установленным диагнозом сердечно-сосудистой патологии, принимающих указанное средство, число случаев сосудистых катастроф, которые удалось предотвратить, четко преобладает над количеством тяжелых геморрагических осложнений. Превышают ли преимущества аспирина его побочные эффекты у лиц низкого риска, остается неизвестным. Поэтому решение о дополнении гипотензивной терапии ацетилсалициловой кислотой должно приниматься в зависимости от общего сердечно-сосудистого риска и/или наличия поражения органов. Доказательства преимуществ и возможных побочных эффектов у гипертоников при приеме препарата в низких дозах были получены в исследовании НОТ. В целом, исследование засвидетельствовало 15% снижение частоты сердечно-сосудистых катастроф и 36% снижение риска острого инфаркта миокарда при отсутствии изменений частоты инсульта и риска внутричерепного кровоизлияния, однако 65% возрастание риска тяжелых геморрагических явлений. Вместе с тем, подгрупповой анализ исследования позволил идентифицировать популяции гипертоников, которые, по-видимому, получат больше преимуществ. У больных с уровнем сывороточного креатинина >115 мкмоль/л (>1,3 мг/дл) снижение частоты сердечно-сосудистых катастроф и инфаркта миокарда оказалось более значительным (–3 и –7 событий/1000 пациенто-лет), тогда как риск кровотечений достоверно не повышался. Положительный баланс между преимуществами и вредом аспирина прослеживался у больных с повышенными показателями общего изначального риска и высокого исходного систолического и диастолического артериального давления, тогда как у гипертоников с более низким исходным риском преимущества аспирина компенсировались его негативными эффектами. Подобные наблюдения сопоставимы с результатами нескольких мета-анализов исследований первичной профилактики с включением больных с нормальным давлением, а также результатами недавнего профилактического исследования женщин. Поэтому применение аспирина в низких дозах сопровождается благоприятным профилем преимущество/риск только, если его принимают больные с превышением определенного порога общего сердечно-сосудистого риска (15–20% за 10 лет). Это также касается гипертоников старше 50 лет с умеренным повышением креатинина сыворотки, с высоким либо крайне высоким сердечно-сосудистым риском либо выраженным повышением исходных величин АД. Следует подчеркнуть, что в исследовании НОТ низкие дозы ацетилсалициловой кислоты не препятствовали эффектам сопутствующей гипотензивной терапии. Преимущества прослеживались также у больных с эффективным контролем давления (диастолическое АД < 90 мм рт. ст.). Поэтому логично предположить, что у гипертоников с высоким или крайне высоким риском аспирин необходимо назначать только при достижении эффективного контроля АД.

8.3. Контроль гликемии

Диабет и нарушения толерантности к глюкозе являются серьезными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Более того, гипертензия сама по себе ассоциируется с двукратным повышением риска диабета 2 типа. Эффективный гликемический контроль имеет важное значение у таких пациентов. В исследовании UKPDS гипертоники с диабетом 2 типа получили преимущества с точки зрения микроангиопатий благодаря интенсивному контролю уровня глюкозы крови. Однако, по данным других исследований, активная коррекция образа жизни и медикаментозные вмешательства с целью стабилизации нарушений углеводного метаболизма также защищают от макроангиопатий, что подтверждается результатами исследования EDIC при диабете 1 типа. Согласно Рекомендациям по лечению диабета терапевтической целью является снижение уровня глюкозы натощак < 6,0 ммоль/л (108 мг/дл) и < 6,5% для гликозилированного гемоглобина. В результате известных негативных эффектов тиазидных диуретиков и β-адреноблокаторов на метаболизм углеводов применение данных средств при нарушениях толерантности к глюкозе подразумевает интенсивное сопутствующее лечение противодиабетическими препаратами. Более подробная информация относительно благоприятных сердечно-сосудистых эффектов гликемического контроля будет доступна после завершения двух больших рандомизированных исследований у больных диабетом 2 типа — ACCORD и ADVANCE.

9. СКРИНИНГ И ЛЕЧЕНИЕ ВТОРИЧНЫХ ФОРМ ГИПЕРТЕНЗИИ

Особые причины повышения АД можно выявить у небольшого числа взрослых, больных гипертензией. Простой скрининг при этом требует сбора клинического анамнеза, физикального обследования и рутинных лабораторных исследований. В некоторых случаях могут потребоваться специфические диагностические процедуры.

9.1. Паренхиматозные заболевания почек

Паренхиматозные заболевания почек являются самой распространенной причиной вторичной гипертензии. При пальпации новообразований в верхних отделах живота с двух сторон следует заподозрить поликистоз почек и провести УЗИ органов брюшной полости. УЗИ почек на сегодняшний день практически полностью заменило внутривенную урографию благодаря своей неинвазионности, нетоксичности и диагностической точности в визуализации структуры, размеров и формы почек, толщины коркового вещества, непроходимости мочевыводящих путей и новообразований. Оценка наличия белка, эритроцитов и лейкоцитов в моче, а также определение концентрации креатинина сыворотки являются адекватными функциональными скрининговыми пробами в случае поражения паренхимы почек. Они показаны всем гипертоникам. Данную патологию можно исключить, если анализы мочи и уровни креатинина сыворотки соответствуют норме при серийных измерениях. Наличие эритроцитов и лейкоцитов должно подтверждаться микроскопией мочи. Если скрининговые пробы относительно почечной паренхиматозной гипертензии являются положительными, необходимо тщательное обследование в данном направлении.

9.2. Реноваскулярная гипертензия

Реноваскулярная гипертензия является второй из наиболее распространенных причин вторичной гипертензии и, по данным специализированных центров, встречается приблизительно у 2% взрослых пациентов-гипертоников. Она развивается на фоне одного или нескольких стенозов почечных артерий, расположенных за пределами данного органа. У лиц старшего возраста стенозы чаще всего атеросклеротической природы. Фиброзно-мышечная дисплазия обусловливает 25% общего числа случаев стеноза и чаще всего втречается у молодых. Гипертензия с внезапным началом, а также подъемы артериального давления, плохо реагирующие на лечение, позволяют заподозрить данную патологию. Признаками стеноза почечной артерии являются аускультативные шумы в животе с латерализацией, гипокалиемия и прогрессирующая почечная недостаточность, хотя у многих больных с реноваскулярной гипертензией перечисленные симптомы отсутствуют. Определение продольного размера почек с помощью УЗИ можно использовать в качестве скрининговой процедуры. Однако разность длины более 1,5 см между двумя почками (диагностически ценный критерий стеноза почечной артерии) имеет место только у 60–70% лиц с гипертензией описанного типа. Цветная допплерография часто дает возможность выявить указанный стеноз, особенно если он локализуется вблизи области отхождения сосуда от аорты. Импульсная допплерография также позволяет определить индекс сопротивления, прогностически важный при ангиопластике и стентировании. Существуют доказательства, что использование трехмерной МРТ-ангиографии с усилением гадолинием является диагностическим методом выбора при реноваскулярной гипертензии. Другим чувствительным методом является спиральная компьютерная томография, требующая введения рентген-контраста и облучения в высоких дозах. При наличии серьезного подозрения на стеноз почечной артерии для его подтверждения используется внутриартериальная субстракционная цифровая ангиография. Инвазивные процедуры до сих пор остаются золотым стандартом диагностики. Метод определения соотношения ренина в почечных венах подразумевает частую катетеризацию, но инвазивность и сложность теста не компенсируются приемлемой чувствительностью и специфичностью, поэтому использование данного метода в качестве скрининговой процедуры не рекомендуется.

Лечение реноваскулярной гипертензии является достаточно противоречивым вопросом по причине ограниченного числа масштабных долгосрочных исследований, в которых сравнивались разные терапевтические подходы, а также трудностей в прогнозировании изменений АД в ответ на процедуры почечной реваскуляризации у конкретных больных. Тем не менее, доступные данные оправдывают следующие рекомендации: 1) рефрактерная гипертензия (то есть повышенное АД несмотря на лечение, как минимум, тремя препаратами, включая адекватные дозы диуретиков) или прогрессирующая почечная недостаточность свидетельствуют о необходимости реваскуляризации; 2) несмотря на разработку различных подходов хирургическая реваскуляризация в настоящее время проводится реже и все чаще заменяется ангиопластикой; 3) именно ангиопластика является методом выбора при фибромускулярной дисплазии. Данный метод лечения сопровождается высокой частотой терапевтического успеха, то есть нормализацией артериального давления на длительный период времени или снижением его до величин, реагирующих на фармакотерапию. Эффективность данного подхода ниже при атеросклеротическом поражении, т. к. сопровождается более высокой частотой рестеноза; 4) консервативное лечение сравнивалось с ангиопластикой во многих исследованиях, причем мета-анализ засвидетельствовал умеренное, но достоверное преимущество последней. Вместе с тем, результаты данной процедуры больше всего зависят от навыков и опыта врача, при этом консервативная терапия остается первостепенной у больных с атеросклеротическим реноваскулярным заболеванием. Ее следует считать оптимальной при сохранной функции почек, возможности достижения контроля АД, нетяжелом стенозе почечной артерии и длительной (более 10 лет) гипертензии. В связи с высоким риском прогрессирования атеросклероза его лечение включает коррекцию образа жизни, назначение аспирина в низких дозах, статинов, а также одновременно нескольких гипотензивных средств. Из последних преимущество отдается адекватным дозам тиазидных диуретиков и антагонистам кальция с возможным дополнением блокаторами системы “ренин — ангиотензин”, за исключением случаев двустороннего стеноза почечных артерий. Подобного рода терапия снижает АД у большинства больных с реноваскулярными заболеваниями. Главным риском остается ухудшение функции почек и повышение уровня сывороточного креатинина вследствие значительного снижения перфузионного давления за участком стеноза, особенно на фоне ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина, хотя при их отмене уровень сывороточного креатинина возвращается к норме.

9.3. Феохромоцитома

Это крайне редкая причина вторичной гипертензии (0,2–0,4% всех случаев повышенного артериального давления) со среднегодовой частотой 2–8 на 1 млн. населения. Она может быть врожденной или приобретенной. Гипертензия возникает в 70% случаев феохромоцитомы, является стабильной или пароксизмальной (проявляется такими симптомами, как головные боли, потливость, сердцебиение и бледность кожных покровов). Диагноз основан на выявлении в плазме или моче повышенных уровней катехоламинов или их метаболитов. Он также подтверждается медикаментозными пробами, предшествующими визуализационным методам локализации опухоли. Самым точным (97–98%) является измерение свободного метанефрина плазмы наряду с его фракциями в моче. Доступным диагностическим методом выбора является исследование фракционирования метанефрина и катехоламинов мочи. Крайне повышенные уровни данных веществ уже не требуют дальнейшего подтверждения диагноза. С другой стороны, при незначительном повышении упомянутых показателей даже при клиническом подозрении на феохромоцитому можно провести провокационные пробы с глюкагоном или клонидином, хотя в результате неоднозначных результатов многие врачи сразу направляют больного на визуализационные исследования. Проба с глюкагоном выполняется только после того, как пациента эффективно пролечили альфа-адреноблокаторами с целью предотвращения значительного повышения АД после введения гормона. Результаты пробы супрессии клонидином считаются отрицательными при выявлении значительного снижения уровней катехоламинов плазмы.

После постановки диагноза феохромоцитомы необходимо определить локализацию опухоли. 95% из них располагаются в надпочечниках или возле них, обнаруживаются, как правило, с помощью УЗИ. Однако самыми чувствительными диагностическими методами (98–100%) остаются КТ и МРТ, которые, к сожалению, имеют низкую (50%) специфичность. Кроме них, вспомогательным методом является изотопное сканирование с мета-йодобензилгуанидином, информативное для верификации экстраадреналовых опухолей и метастазов. Также необходимо проведение генетических исследований, когда феохромоцитома ассоциируется с какими-либо наследственными симптомами. Главным методом лечения является удаление опухоли. Пациент к этому должен быть адекватно подготовлен — ему следует назначить альфа-адреноблокаторы, а после адекватной терапии первыми — β-адреноблокаторы. Хирургическое вмешательство на сегодняшний день проводится лапароскопическим путем (в большинстве случаев).

9.4. Первичный альдостеронизм

Первичный альдостеронизм в последнее время стал предметом противоречивых взглядов при лечении гипертензии. Его распространенность колеблется в пределах 1–11%. В качестве скринингового теста при этом используется определение калия сыворотки, несмотря на то что гипокалиемия на ранних стадиях заболевания выявляется крайне редко. 30% случаев первичного альдостеронизма обусловлено опухолями надпочечников, которые чаще наблюдаются у женщин, являясь редкостью у детей. 70% случаев вызвано гиперплазией надпочечников, хотя существует взаимосвязь с раком этих желез и аутосомно-доминантным вариантом альдостеронизма, который реагирует на глюкокортикоиды. Профиль АД — умеренное или выраженное повышение, резистентное к лечению. Гипертензия, которая реагирует на глюкокортикоиды, проявляется довольно рано и, как правило, у детей. Существует взаимосвязь первичного альдостеронизма и феохромоцитомы, гиперпаратиреоза и акромегалии. Считается, что только пациентов с неспровоцированной гипокалиемией и истинной резистентной гипертензией следует проверять на предмет первичного альдостеронизма. Диагноз подтверждается тестом супрессии флудрокортизоном и путем определения уровня альдостерона и ренина в стандартизированных условиях. В мета-анализе 19 исследований с участием 10 396 больных прослеживались значительные вариации в соотношении альдостерон / ренин. Высокое соотношение наблюдалось у 5,5–39% больных, тогда как аденома — у 0–6,5%. Информативность таких измерений является противоречивой. Для визуализационной диагностики применяется КТ, МРТ и радионуклидные методики с холестерином, меченым изотопами. Однако при их выполнении также целесообразно проводить забор венозной крови из надпочечников. Согласно некоторым данным, это обеспечивало снижение числа ненужных адреналэктомий на 25%. Хирургический метод удаления надпочечников — лапароскопическая адреналэктомия. Перед вмешательством желательно лечение антагонистом альдостерона спиронолактоном, несмотря на побочные эффекты типа гинекомастии. В таких случаях принято назначать эплеренон, хотя он и не настолько эффективен, как спиронолактон в рекомендуемых дозах.

9.5. Синдром Кушинга

Синдромом Кушинга страдает < 0,1% всего населения. При этом гипертензия является очень распространенным состоянием и обнаруживается у 80% таких пациентов. Как правило, для данного синдрома характерна специфическая конституция. Самым практичным и диагностически ценным является определение кортизола в суточной моче, где его повышение более 110 ммоль (40 мкг) свидетельствует о синдроме Кушинга. Диагноз также подтверждается супрессионной пробой низкими дозами или ночным тестом супрессии дексаметазоном. Нормальные результаты позволяют исключить синдром Кушинга. Для дифференциальной диагностики различных форм указанного синдрома применяются другие методики.

9.6. Обструктивный вариант синдрома сонного апноэ

Данное состояние характеризуется рецидивирующими эпизодами остановки дыхания с последующим снижением насыщения крови кислородом. О нем следует помнить, в особенности если дело касается полных пациентов с фармакорезистентной гипертензией. Его симптомами являются: сонливость днем, нарушения концентрации внимания, тревожный сон, апноэ, никтурия, раздражительность, изменения личности, сниженное либидо. В отношении таких больных применяются специальные опросники, хотя золотым стандартом остается полисомнография. Для выявления и оценки степени данного синдрома применяется индекс апноэ-гипопноэ. Отсутствие лечения в данном случае приводит к сердечно-сосудистым нарушениям, что связано с активацией симпатической нервной системы, окислительным стрессом, воспалением и эндотелиальной дисфункцией. У многих пациентов такое состояние способствует повышению АД.

9.7. Коарктация аорты

Данное состояние является редкой причиной гипертензии у детей и лиц молодого возраста. Диагноз очевиден по данным физикального обследования. Средне-систолический шум при этом прослушивается над передней поверхностью грудной клетки и на спине. Пульс на бедренных артериях отсутствует или замедлен, по сравнению с пульсом на лучевых артериях. Гипертензия обнаруживается при измерении АД на верхних конечностях, в то время как на нижних он не определяется. После реконструктивного вмешательства на аорте или наложения стента артериальное давление может колебаться, и поэтому многие из таких больных нуждаются в продолжении гипотензивной терапии.

9.8. Медикаментозная гипертензия

К препаратам и веществам, повышающим АД, относятся следующие: пероральные контрацептивы, лакрица, капли для носа, кокаин, амфетамины, стероиды, нестероидные противовоспалительные препараты, эритропоэтин, циклоспорин, такролим. Больного необходимо расспросить обо всех препаратах, которые он принимал, а применение средств, повышающих артериальное давление, необходимо регулярно подвергать мониторингу.

10. НАБЛЮДЕНИЕ ЗА БОЛЬНЫМ (ВСТАВКА 22)

Во время титрации препарата визиты к врачу необходимо проводить достаточно часто (каждые 2–4 недели) для адаптации режима терапии относительно достигнутого артериального давления или в зависимости от побочных эффектов. Больного необходимо проинструктировать, как и когда измерять давление в домашних условиях. Если удалось достичь задач терапии, включая достижение целевого АД и контроль всех обратимых факторов риска, частота визитов уменьшается. Больных с низким сердечно-сосудистым риском и легкой степенью повышения АД желательно видеть раз в 6 месяцев, а если риск выше — частота визитов возрастает. Частые обсервационные визиты необходимы больным, принимающим немедикаментозное лечение, поскольку 1) комплайентность при этом низкая, 2) реакция АД вариабельна, 3) на определенном этапе такой подход потребует перехода на медикаментозное лечение.

В целом, длительные промежутки времени между визитами не желательны, поскольку именно лечение очень зависит от отношений, сложившихся между врачом и больным. Если контроль артериального давления не достигается за 6 месяцев лечения, необходимо направление в специализированную клинику. Контрольные визиты имеют преимущество в том смысле, что в их рамках периодически проводится оценка поражения органов, поскольку отсутствие прогрессирования указанных процессов свидетельствует о благоприятном прогнозе. Четкого графика посещений в данном случае нет, но следует помнить, что изменения тяжести протеинурии на фоне лечения наблюдаются уже через несколько недель, а степени гипертрофии левого желудочка — как минимум, через 1 год. Самовольная отмена лечения больным рано или поздно приводит к рецидиву гипертензии. Вместе с тем, после длительного успешного контроля АД возможно постепенное снижение доз и количества принимаемых препаратов, особенно у больных, активно пытающихся изменить образ жизни, хотя это и должно сопровождаться регулярным контролем гемодинамических показателей.

Подготовил Юрий Матвиенко

• * Окончание. Начало в предыдущих номерах журнала.