Застосування вориконазолу
для лікування менш поширених,
нових або резистентних грибкових інфекцій

Скорочений виклад

J. R. Perfect, K. A. Marr, T. J. Walsh, R. N. Greenberg et al.
Clinical Infectious Diseases 2003; 36:1122–31.

Сучасні підходи до лікування резистентних інвазивних, а також менш поширених та нових грибкових інфекцій залишаються неоптимальними. Опубліковано повідомлення про успішне лікування тріазольним протигрибковим антибіотиком широкого спектра дії — вориконазолом — опортуністичних грибкових інфекцій, включаючи інвазивний аспергільоз [1–3], резистентний до флуконазолу кандидоз [4] та різноманітні мікози в дітей [3]. За допомогою порівняльних досліджень доведено, що при лікуванні кандидозу стравоходу ефективність вориконазолу подібна до флуконазолу [5] і запобігає прогресуванню грибкових інфекцій під час проведення емпіричної терапії в пацієнтів з нейтропенією та фебрильною гарячкою [6]. Порівняно з амфотерицином В результати лікування вориконазолом пацієнтів з первинним інвазивним аспергільозом були успішними [7, 8].

Задокументовано успішні випадки лікування аспергільозу в пацієнтів з різною патологією, включаючи пневмонію на фоні нейтропенії, резистентну до амфотерицину В [9], аспергільоз головного мозку [10–12] та хронічне гранульоматозне захворювання [13, 14]. Описано клінічні випадки успішного лікування нових патогенів, включаючи представників роду Fusarium [15], Scedosporium [3, 11, 16–19] та Paecilomyces [20]. Дані цих оптимістичних клінічних досліджень підтверджено дослідженнями in vitro, під час яких виявлено потужну протигрибкову дію вориконазолу проти широкого спектра патогенів [21–23]. Враховуючи наявні недоліки сучасних азолів та поліенів для лікування резистентних та менш поширених інвазивних грибкових інфекцій, обнадійливі результати клінічних досліджень вориконазолу стали основою для проведення багатоцентрового відкритого клінічного дослідження для оцінки ефективності та безпечності вориконазолу в лікуванні такої когорти важких пацієнтів.

ПАЦІЄНТИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Дизайн дослідження. У дослідження включали пацієнтів з інвазивними грибковими інфекціями та неефективністю, непереносимістю або токсичними ускладненнями загальноприйнятої протигрибкової терапії та хворі з інфекціями, для лікування яких немає загальноприйнятих рекомендацій. Схему та тривалість первинної терапії визначав дослідник на підставі клінічної відповіді на лікування. Під час дослідження проводили клінічні, мікологічні, серологічні тести, рентгенологічні обстеження та оцінку безпечності лікування.

Критерії для включення пацієнтів у дослідження та виключення з нього. У дослідження включали пацієнтів з “явною” або “імовірною” інвазивною грибковою інфекцією, цей діагноз було підтверджено протягом 4 тижнів. Явними інфекціями вважали такі, при яких отримано позитивні результати патогістологічного дослідження з ознаками інвазії у тканини, позитивні результати серологічних тестів та/або позитивні результати посіву з анатомічної локалізації, яка в нормі повинна бути стерильною. Хворих з кандидурією виключали з дослідження. Імовірний легеневий аспергільоз діагностували в реципієнтів алогенної трансплантації кісткового мозку, реципієнтів аутологічної трансплантації кісткового мозку у стані нейтропенії, пацієнтів з гематологічними злоякісними захворюваннями, якщо наявність інфільтратів, вузлів або порожнин на оглядовій рентгенограмі ОГК та/або КТ не можна було пояснити ураженням іншої етіології та якщо у промивній рідині з бронхоальвеолярного дерева або трансбронхіальному біоптаті виявляли Aspergillus культуральним або цитологічним методом.

У пацієнтів, які відповідали критеріям явної або імовірної грибкової інфекції, мали бути ознаки неефективності, непереносимості або токсичності загальноприйнятої протигрибкової терапії. Інфекцію вважали резистентною, якщо після ≥ 7 днів (або ≥ 14 днів у випадку кандидозного езофагіту) стандартної протигрибкової терапії не було клінічної відповіді на лікування. Нефротоксичність діагностували на підставі підвищення рівня креатиніну в сироватці крові ≥ 0,132 ммоль/л (або ≥ 0,177 ммоль/л в пацієнтів з наявністю ниркової недостатності до початку лікування). Непереносимістю вважали появу після ≥1 інфузії не менше двох із таких симптомів: гарячки, ознобу, міальгії, бронхоспазму та ураження судин.

Пацієнтів не включали в дослідження, якщо вони для лікування інфекції отримували препарати, які могли взаємодіяти з вориконазолом, експериментальні ліки, системні протигрибкові препарати, трансфузії гранулоцитів, гранулоцито- або гранулоцито-макрофагальний колонієстимулюючий фактор; мали патологічні зміни лабораторних показників: рівень печінкових ферментів більш як у 5 разів перевищував верхню границю норми або рівень креатиніну > 0,221 ммоль/л; якщо пацієнти перебували на гемодіалізі; при непереносимості азолів та при очікуваній тривалості життя < 3 днів.

Дозування та методи введення вориконазолу. Внутрішньовенну терапію вориконазолом розпочинали з ударної дози 6 мг/кг кожні 12 год. протягом першої доби, протягом наступних ≥ 3 днів доза становила 4 мг/кг кожні 12 год., після цього пацієнти могли перейти на оральний прийом антибіотика по 200 мг двічі на день. Хворі, які починали лікування з орального прийому вориконазолу, у перший день отримували ударну дозу 400 мг двічі на день, після цього підтримуюча доза становила 200 мг двічі на день; оральну дозу зменшували вдвічі, якщо пацієнт важив < 40 кг. Якщо після 3-денної терапії нижчими дозами не було клінічної відповіді на лікування, дозування орального вориконазолу могли збільшити до 300 мг двічі на день.

Оцінка ефективності лікування. Первинна змінна ефективності оцінювалася за загальною відповіддю на терапію за станом на кінець курсу лікування (ККЛ) або через 16 тижнів у хворих, які після цього згідно з рішенням дослідника продовжували довготермінову терапію вориконазолом. Загальну відповідь на лікування оцінювали на підставі клінічних, мікологічних, рентгенологічних та серологічних змін згідно з такою шкалою: (1) “повна відповідь” — зникнення усіх клінічних симптомів, бронхоскопічних та/або рентгенологічних змін, наявних до початку лікування внаслідок грибкової інфекції, і нормалізація серологічної реакції, і мікологічна ліквідація інфекції; (2) “часткова відповідь” — значне поліпшення усіх клінічних симптомів, бронхоскопічних та/або рентгенологічних змін, пов’язаних із грибковою інфекцією, і/або нормалізація серологічної реакції або поліпшення її показників; (3) “стабільний перебіг захворювання” — незначне клінічне поліпшення або його відсутність, але немає погіршення перебігу хвороби, і/або відсутність змін серологічної реакції; (4) “невдача лікування” — погіршення клінічної картини з переходом на альтернативні протигрибкові препарати або смерть пацієнта, і/або погіршення показників серологічної реакції і/або персистенція грибкової інфекції на підставі культурального, мікроскопічного або патогістологічного дослідження.

Оцінка безпечності лікування. Моніторинг безпечності лікування проводили протягом усього дослідження. Обстеження гостроти зору, полів зору та очного дна проводили на початку дослідження, через 8, 12, 16 тижнів і під час подальшого диспансерного спостереження. Розгорнутий загальний аналіз крові, сечі та біохімічний аналіз крові проводили на початку дослідження, через 1, 2, 4, 8, 12 і 16 тижнів і при кожному підвищенні або зниженні дози вориконазолу.

Статистичний аналіз. Модифікована популяція пацієнтів, які підходили для лікування (МПППЛ), складалася з хворих з імовірною або явною грибковою інфекцією, які отримали ≥1 дози вориконазолу.

Первинними змінними ефективності були задовільна загальна відповідь на лікування (повна або часткова відповідь на лікування за станом на ККЛ або вилікування чи поліпшення перебігу захворювання при подальшому диспансерному огляді) та відсоток пацієнтів з задовільною загальною відповіддю на лікування. Також оцінювали відсоток задовільної загальної відповіді залежно від первинного діагнозу, ступеня імуносупресії та основного показання для призначення вориконазолу. Відсоток хворих, які залишилися живими через 90 днів від початку лікування, аналізували за допомогою методу Каплана-Мейєра [26].

РЕЗУЛЬТАТИ

Характеристика пацієнтів

У дослідженні взяло участь 372 пацієнтів (віком 11–87 років), які склали популяцію для оцінки безпечності лікування. У популяцію МПППЛ було включено 301 хворого; у 293 (97%) з них проведено обстеження на момент закінчення курсу лікування, а в 90 (30%) пацієнтів проводили обстеження під час подальшого диспансерного нагляду. Більшість хворих мали імуносупресію або первинне захворювання, але 4,3% популяції МПППЛ не мали імуносупресії.

Інфекції були зумовлені грибками роду Aspergillus та Candida, а також такими менш поширеними грибками, як Fusarium, Scedosporium, Cryptococcus та різноманітними диморфними, гіалогіфоміцетними та феогіфоміцетними грибками. Більшість пацієнтів (94%) до початку лікування вориконазолом отримували системну протигрибкову терапію іншими препаратами; приблизно у 3 з 4 хворих попереднє лікування не привело до вилікування від інфекції. У ≥ 50% пацієнтів загальна тривалість попереднього лікування системними протигрибковими антибіотиками становила >14 днів.

Ефективність лікування

Вориконазол вводили внутрішньовенно протягом у середньому 18 днів (у межах 1–138 днів), а орально — у середньому 69 днів (у межах 1–326 днів). Загалом 31 пацієнт продовжував лікування >16 тижнів. У 66 (21,9%) з 301 хворих поступово підвищували дозу, переважно внаслідок відсутності клінічного поліпшення перебігу хвороби. Загальна відповідь на лікування була задовільною в 50% пацієнтів, цей показник був найвищий у хворих з інфекціями, для лікування яких немає загальноприйнятих рекомендацій, та в пацієнтів з наявністю ниркової недостатності до початку терапії (відповідно 68% та 78; див. таблицю 1). Показник Каплана-Мейєра для пропорції пацієнтів, які залишилися живими через 90 днів, для всіх інфекцій становив 0,664 (таблиця 2). Нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів < 0,5 × /109/л) була у 27 хворих, а 8 пацієнтів, у яких нейтропенія утримувалася, мали інфекції, які не зреагували на лікування. З іншого боку, у 12 (63%) з 19 хворих під час відновного періоду після нейтропенії лікування було успішним. Щодо потенційного впливу перехресної резистентності до азолових антибіотиків, то при аспергільозі лікування вориконазолом було успішним у 24 (45%) з 53 пацієнтів, які попередньо отримували ітраконазол; для порівняння: успіху досягнуто в 40 (43%) з 92 хворих, яких попередньо лікували амфотерицином В. При кандидозі лікування вориконазолом було успішним у 33 (60%) з 55 та в 15 (56%) з 27 пацієнтів, які до того отримували відповідно флуконазол та ітраконазол; для порівняння: успіху досягнуто в 16 (44%) з 36 хворих, які попередньо отримували амфотерицин В. Серед пацієнтів із дріжджовими інфекціями, резистентними до флуконазолу (МІК > 64 мг/мл), лікування вориконазолом було успішним у 7 з 10 пацієнтів, інфікованих Candida albicans, та в 7 з 9 хворих, інфікованих іншими видами грибків роду Candida.

Таблиця 1. Частота задовільної відповіді на лікування залежно від показань для призначення вориконазолу та важкості імуносупресії у хворих з резистентними інфекціями або непереносимістю інших протигрибкових препаратів (модифікована популяція пацієнтів, які підходили для лікування)
Показники Кількість пацієнтів із задовільною відповіддю на лікування / кількість пацієнтів відповідної групи (%)
Аспергільоз
(n = 142)
Кандидоз
(n = 87)
Інші інфекції
(n = 72)
Усього
(n = 301)

Первинні показання для призначення вориконазолу

Відсутність загальноприйнятих рекомендацій щодо лікування грибкової інфекції

2/2 (100)

17/26 (65,4)

19/28 (67,9)

Невдача попередньо призначених протигрибкових препаратівa

44/107 (41,1)

41/75 (54,7)

19/41 (46,3)

104/223 (46,6)

Токсична дія попередньо призначених інфузійних протигрибкових препаратів

7/14 (50)

3/4 (75,0)

1/3 (33,3)

11/21 (52,4)

Нефротоксичність, пов’язана з попередньо призначеними інфузійними протигрибковими препаратамиb

6/14 (42,9)

2/4 (50,0)

2/2 (100)

10/20 (50,0)

Наявність ниркової недостатності до початку лікуванняc

5/7 (71,4)

2/2 (100)

7/9 (77,8)

Первинне захворювання або фактор ризику

Імунодефіцит

3/7 (42,9)

1/1 (100)

5/5 (100)

9/13 (69)

Трансплантація солідних органів

6/9 (66,7)

7/8 (87,5)

2/5 (40)

15/22 (68,2)

СНІД

5/9 (55,6)

24/40 (60,0)

16/29 (55,2)

45/78 (57,7)

Інші захворювання

11/23 (47,8)

3/6 (50)

3/6 (50)

17/35 (48,6)

Злоякісне гематологічне захворювання

32/69 (46,4)

11/23 (47,8)

5/13 (38,5)

48/105 (45,7)

Травма і/або проведення оперативного втручання

0/1 (0)

0/1 (0)

4/7 (57,1)

4/9 (44,4)

Інші злоякісні захворювання

5/24 (20,8)

4/8 (50)

4/7 (57,1)

13/39 (33,3)

Усього

62/142 (43,7)

50/87 (57,5)

39/72 (54,2)

151/301 (50,2)

a Резистентна інфекція.

b Під час лікування поліеновим антибіотиком рівень креатиніну сироватки крові підвищився більш як на 0,132 ммоль/л.

c Рівень креатиніну сироватки крові перевищував 0,177 ммоль/л.

Таблиця 2. Задовільна відповідь на лікування на момент завершення лікування та показник Каплана-Мейєера для хворих, які залишилися живими через 90 днів після початку терапії вориконазолом, у пацієнтів із резистентними інфекціями або з непереносимістю попереднього лікування (модифікована популяція пацієнтів, які підходили для лікування)
Первинний діагноз Випадки успішного лікування на момент закінчення курсу лікування / загальна кількість пацієнтів (%) Показник виживання за Капланом-Мейєром

Аспергільоз

Усі види

62/142 (43,7)

0,564

Легеневий

40/86 (46,5)

0,572

Церебральний

4/12 (33,3)

0,275

Дисемінований

4/8 (50,0)

0,333

Інша локалізація

17/36 (47,2)

0,688

Кандидоз

Усі види

50/87 (57,5)

0,724

Езофагеальний

23/38 (60,5)

0,843

Кандидемія

11/21 (52,4)

0,600

Дисемінований

5/11 (45,5)

0,701

Інша локалізація

11/17 (64,7)

0,647

Інші мікози

Усі види

39/72 (54,2)

0,787

Криптококоз

7/18 (38,9)

0,944

Фузаріоз

5/11 (45,5)

0,716

Пеніцильоз

9/10 (90)

0,778

Сцедоспоріоз

3/10 (30)

0,300

Мішані інфекції

2/4 (50)

1,000

Інші неспецифічні мікозиа

2/2 (100)

0,500

Інші специфічні мікозиb

11/17 (65)

0,941

Примітка. До групи із задовільною відповіддю включено хворих із повною та частковою відповіддю на лікування.

a Тільки на підставі результатів патогістологічного дослідження, без культурального підтвердження.

b Включно по одному випадку Bipolaris spр., Blastomyces dermatitidis, хромомікозу, Cylindrocarpon lichenicola, Exophiala jeanselmei, міцетоми, Histoplasma capsulatum та Mycoleptodiscus indicus; по 2 випадки Alternaria spр., Trichosporon beigelii та Coccidioides immitis; по 3 випадки Paecilomyces spp.


Аспергільоз. У більшості випадків (107 [75%] з 142) лікування аспергільозу попередніми протигрибковими препаратами було неефективним; з них 90% пацієнтів отримували різні фармакологічні форми амфотерицину В, a 49% — ітраконазол. Загальна відповідь на лікування була задовільною в 62 (43,7%) з 142 пацієнтів, які мали аспергільоз (таблиця 2); якщо проаналізувати успішність лікування залежно від виду грибка Aspergillus, то для 4 основних видів показники були подібними. Реакція на лікування була ліпшою в пацієнтів, які не переносили інші протигрибкові препарати (51%), ніж у хворих з резистентними інфекціями (41%; див. таблицю 1). Показник Каплана-Мейєра для пропорції пацієнтів, які залишилися живими через 90 днів, для всіх інфекцій становив 0,564.

Кандидоз. У більшості пацієнтів з кандидозом (75 [86%] з 87 випадків) інфекція була резистентною, а загальна успішність лікування становила 55% (41 з 75 хворих; таблиця 2). Задовільна відповідь на лікування для системного, нестравохідного ураження становила 55% (27 з 49 пацієнтів), у випадку кандидозу стравоходу цей показник був дещо вищий — 61% (23 з 38 пацієнтів; таблиця 2). Залежно від виду грибків Candida відсоток задовільної загальної відповіді на лікування коливався від 100% для Candida parapsilosis до 25% для Candida glabrata. Показник Каплана-Мейєра для пропорції пацієнтів, які залишилися живими через 90 днів, при кандидозі становив 0,724 (таблиця 2).

Інші грибкові інфекції. У пацієнтів з менш поширеними грибками досягнуто задовільної загальної відповіді на лікування, зокрема при фузаріозі (5 [45%] з 11 пацієнтів), сцедоспоріозі (3 [30%] з 10 пацієнтів), криптококозі (7 [39%] з 18 пацієнтів) та пеніцильозі (9 [90%] з 10 пацієнтів; див. таблицю 2). Незважаючи на те, що при криптококозі та фузаріозі успішність лікування не досягала 50%, показник виживання пацієнтів, які залишилися живими через 90 днів, становив відповідно 0,944 і 0,716 (таблиця 2). У 10 з 11 хворих з криптококозом, у яких результати лікування не були задовільними, на момент закінчення курсу лікування перебіг захворювання був стабільний. У всіх хворих із дисемінованим пеніцильозом та в більшості пацієнтів з криптококозом первинним захворюванням був СНІД. У більшості (15 [65%] з 23) пацієнтів з менш поширеними інфекціями загальна відповідь на лікування була задовільною, більшість із них залишалися живими через 90 днів від початку лікування (таблиця 2).

Результати мікробіологічного дослідження

За допомогою мікробіологічного дослідження було виявлено 296 дріжджових грибків 6 родів та 277 плісеневих грибків 24 родів. 94% усіх дріжджових грибків становили 11 видів Candida; а 54% усіх плісеневих грибків — 6 видів Aspergillus, дещо рідше траплялися види Scedosporium (17%), Penicillium marneffei (12%) та види Fusarium (5%). Більшість видів Candida (79%) було висіяно з ШКТ, ран, шкіри та сечі, а 13% — з крові. Плісеневі грибки виділяли з легенів за допомогою промивання бронхоальвеолярного дерева (19%) або біопсії (18%), а у 30% випадках — з крові та біоптатів (з синусів, головного мозку, кісток, шкірних вузлів). Вориконазол та ітраконазол були активніші, ніж амфотерицин В, проти деяких плісеневих грибків, Aspergillus fumigatus та Aspergillus terreus, більшості видів Scedosporium з високою МІК до амфотерицину В.

За допомогою мікробіологічного дослідження було виявлено 296 дріжджових грибків 6 родів та 277 плісеневих грибків 24 родів. 94% усіх дріжджових грибків становили 11 видів Candida; а 54% усіх плісеневих грибків — 6 видів Aspergillus, дещо рідше траплялися види Scedosporium (17%), Penicillium marneffei (12%) та види Fusarium (5%). Більшість видів Candida (79%) було висіяно з ШКТ, ран, шкіри та сечі, а 13% — з крові. Плісеневі грибки виділяли з легенів за допомогою промивання бронхоальвеолярного дерева (19%) або біопсії (18%), а у 30% випадках — з крові та біоптатів (з синусів, головного мозку, кісток, шкірних вузлів). Вориконазол та ітраконазол були активніші, ніж амфотерицин В, проти деяких плісеневих грибків, Aspergillus fumigatus та Aspergillus terreus, більшості видів Scedosporium з високою МІК до амфотерицину В.

Безпечність лікування

Безпечність лікування оцінювали в усіх 372 пацієнтів. Загалом 370 хворих отримували більш як один супутній медикамент.

Побічні прояви, пов’язані з лікуванням, виникли в 58% пацієнтів. Більшість важких побічних проявів та всі випадки смерті були пов’язані з первинним захворюванням або діагностованою грибковою інфекцією, а не із застосуванням вориконазолу. Найчастішими побічними проявами були порушення зору, висипка, нудота, блювання, біль голови, гарячка та діарея (див. таблицю 3). Через побічні прояви, пов’язані з лікуванням, 13 (3,5%) з 372 пацієнтів припинили участь у дослідженні, а 19 (5%) — тимчасово припинили лікування або були змушені знизити дозу вориконазолу. Унаслідок змін лабораторних показників 18 (5%) пацієнтів припинили лікування, однак тільки в 10 випадках ці зміни були пов’язані з вориконазолом. У 23 (88%) з 26 пацієнтів із наявністю ниркової недостатності до початку лікування під час терапії вориконазолом функція нирок поліпшилася або стабілізувалася.

Побічні прояви, пов’язані із зором, виникли приблизно у 25% пацієнтів. Найчастіше спостерігалися нечіткість картини зору, посилення або зміна зорового сприйняття. Важкі порушення зору виникли в 7 хворих, які в 6 з них були пов’язані з діагностованою інфекцією очей. Один пацієнт припинив лікування через побічні прояви середньої важкості, пов’язані з очима, наступного дня після відміни вориконазолу ці зміни минули.

Лабораторні тести безпечності лікування. У 80% пацієнтів із нормальними лабораторними показниками та в 65% хворих з патологічними показниками до початку лікування вориконазолом було діагностовано як мінімум один новий патологічний результат лабораторного обстеження. Вориконазол був пов’язаний із підвищенням показників печінкових тестів як у пацієнтів з нормальними, так і з патологічними показниками до початку лікування (див. таблицю 4).

Таблиця 3. Побічні прояви, пов’язані з лікуванням, які виникли в більш як 2% з 372 пацієнтів із резистентними інфекціями або непереносимістю попереднього лікування (популяція пацієнтів, які підходили для лікування)
Побічні прояви Кількість випадків Кількість (%) пацієнтів
Усьогоa Тимчасове зниження дози або призупинення лікування Остаточне припинення лікування

Порушення зоруa

106

85 (22,8)

1

1

Висипка

30

28 (7,5)

3

2

Нудота

27

24 (6,5)

2

2

Блювання

19

18 (4,8)

1

1

Біль голови

22

17 (4,6)

1

2

Фотофобія

13

11 (3,0)

a Включаючи події, пов’язані з нечіткістю картини зору, порушенням сприйняття кольорів та яскравості.

Таблиця 4. Частота патологічних змін печінкових тестів у пацієнтів із резистентними інфекціями або при непереносимості попереднього лікування
Тест Хворі з нормальними показниками печінкових тестів до початку лікування вориконазолом Хворі з патологічними показниками печінкових тестів до початку лікування вориконазоломa
Кратність перевищення верхньої межі норми n/N (%) Кратність перевищення рівня, діагностованого до початку лікування n/N (%)

Лужна фосфатаза

> 3

20/180 (11,1)

> 1,5

50/170 (29,4)

Загальний білірубін

> 1,5

26/260 (10)

> 1,5

25/87 (28,7)

АСТ

> 3

23/254 (9,1)

> 1,5

23/95 (24,2)

АЛТ

> 3

15/243 (6,2)

> 1,5

18/106 (17,0)

Примітка. Унаслідок порушення показників печінкових тестів, пов’язаних із терапією вориконазолом, 9 хворих припинили лікування, у 6 хворих дозу вориконазоолу було знижено або препарат тимчасово відмінено.

a Критерії діагностики патологічних результатів печінкових тестів до початку лікування: для АСТ і АЛТ — перевищення верхньої границі норми більш як у 3 рази; для загального білірубіну — більш як в 1,5 разу.

ОБГОВОРЕННЯ

Це перше велике дослідження ефективності, безпечності та переносимості вориконазолу при лікуванні широкого спектра резистентних та менш поширених грибкових інфекцій. Показник виживання на рівні 66% через 90 днів після початку лікування та задовільна відповідь на лікування на рівні 50% свідчать про оптимістичну ефективність вориконазолу при лікуванні цієї популяції важко хворих пацієнтів. У 75% пацієнтів інфекції виявилися резистентними до попереднього стандартного протигрибкового лікування; у 82% хворих попереднє лікування тривало >14 днів.

Слід підкреслити, що це була спеціально підібрана група пацієнтів із інфекціями, для яких був характерний високий ризик невдачі лікування. Наприклад, успішність терапії пацієнтів із резистентним аспергільозом ліпідними формами амфотерицину В та каспофунгіном становила 40–50% [27, 28]. При резистентному аспергільозі успішність терапії ліпідними формами амфотерицину В становила 42% (55 з 130 пацієнтів), а вориконазолом — 44% (62 з 142 хворих), при лікуванні порятунку вориконазолом із приводу аспергільозу — 38% (21 з 56 хворих) [1].

Клінічна відповідь значною мірою залежала від етіології імуносупресії. Прогноз був найменш сприятливий у хворих із персистуючою нейтропенією та злоякісним захворюванням — успішність лікування не досягала 50%. Успішність лікування була меншою в пацієнтів з інфекціями, резистентними до протигрибкових препаратів (47%), ніж у хворих, які отримували вориконазол із приводу токсичності попереднього лікування (52–78%).

Незалежно від схеми лікування інвазивний аспергільоз пов’язаний із значною захворюваністю та смертністю [29, 30]. Проте досягнутий показник задовільної відповіді на лікування на рівні 44% при аспергільозі зіставимий з літературними даними: при лікуванні амфотерицином В з подальшим переходом на ітраконазол аналогічний показник становив 54% для всіх пацієнтів та 41% для хворих із важким імунодефіцитом [31]. Досягнуті показники подібні до результатів лікування каспофунгіном резистентних випадків аспергільозу (41%) [28]. Фактично успішність лікування вориконазолом пацієнтів із резистентними інфекціями наближається до результатів первинної терапії аспергільозу вориконазолом (53%) і перевищує показники первинної терапії амфотерицином В [8]. У цьому дослідженні показник 90-денного виживання за Капланом-Мейєром становив 0,56 для всіх пацієнтів (0,33 для дисемінованого аспергільозу і 0,28 — для церебрального аспергільозу), перевищуючи нещодавно опубліковані показники щодо смертності від інвазивного аспергільозу: 58–62% для всіх пацієнтів і 88% — для хворих із церебральним або дисемінованим аспергільозом [30, 32].

Грибкові інфекції, зумовлені представниками роду Candida, — основна причина смертності та захворюваності, пов’язаних із викликаною хіміотерапією імуносупресією [33], трансплантацією солідних органів [34], трансплантацією кісткового мозку [35] та нейтропенією [7]. При лікуванні вориконазолом через 90 днів після початку терапії залишилися живими 3 з 4 хворих із кандидозом.

Більшість випадків невдачі лікування вориконазолом виникли після кількох місяців тривалої імуносупресії. Клінічна успішність лікування резистентної кандидемії становила 52%, цей показник нижчий від результатів первинного лікування амфотерицином В (79%) або флуконазолом (70%) [36]. Під час цього дослідження задовільна відповідь на лікування при інвазивному неезофагеальному кандидозі становила 55%; ці дані порівняльні з опублікованим показником успішності лікування рефрактерного дисемінованого кандидозу ліпідними формами амфотерицину В (67%) [27]. Очевидно, що при рефрактерному інвазивному кандидозі терапія вориконазолом буде успішною принаймні в половині випадків.

Задовільна відповідь на лікування менш поширених мікозів становила 45% для фузаріозу, 30% для сцедоспоріозу і 90% для пеніцильозу. Лікування нових інвазивних грибкових інфекцій зумовлює особливі проблеми внаслідок відсутності стандартної схеми терапії та високої смертності. Варто підкреслити досягнення 90-денного виживання за Капланом-Мейєером на рівні 0,71 та задовільної відповіді на лікування на рівні 45% у пацієнтів з фузаріозом, враховуючи відому резистентність цього грибка до амфотерицину В та повідомлення про високий рівень смертності (72%) при застосуванні інших антибіотиків [37]. Проте для досягнення позитивної клінічної відповіді необхідне відновлення нормальної кількості нейтрофілів, цей фактор має важливий вплив на всі результати лікування. Досягнуто оптимістичних результатів лікування сцедоспоріозу вориконазолом: задовільна відповідь на лікування становила 30%, а 90-денне виживання — 0,3, тоді як згідно з літературними даними смертність досягає 80–100% і цей вид генетично малочутливий до амфотерицину В [38, 39].

Високий рівень відповіді пеніциліозу на лікування вориконазолом (90%) свідчить про те, що цей антибіотик можна застосовувати для лікування інших резистентних або менш поширених диморфних грибкових інфекцій. У 3 із 5 випадків гістоплазмозу, бластомікозу та кокцидіомікозу задокументовано відповідь на лікування, хоча через малу вибірку хворих важко однозначно судити про ефективність вориконазолу при інфекціях, зумовлених цими специфічними диморфними грибками.

Усі 5 випадків класичного феогіфомікозу (Alternaria, Bipolaris і Exophiala) було успішно виліковано за допомогою вориконазолу. Хоча такі інфекції трапляються рідко і загалом вимагають оперативного втручання, результати досліджень in vitro [22] та позитивні результати цього дослідження вказують на те, що вориконазол може відігравати важливу роль у лікуванні феогіфомікозу.

Серед усіх локалізацій грибкової інфекції найнижчу відповідь на лікування (8%) [31] і відповідно найвищий рівень смертності (88%) [30] задокументовано при церебральному аспергільозі. При лікуванні вориконазолом 12 хворих з церебральним аспергільозом показник 90-денного виживання досягнув 0,27; 3 з 12 хворих вижило з успішною відповіддю після лікування тривалістю 119–154 днів. Опубліковано повідомлення про успішне лікування вориконазолом церебрального аспергільозу та сцедоспоріозу [1, 3, 10, 12, 18, 30, 40]. Загалом такі дані відображають позитивні клінічні результати лікування вориконазолом інфекцій головного мозку, зумовлених плісеневими грибками, при яких різні фармакологічні форми амфотерицину В, ітраконазолу, флуконазолу та кетоконазолу виявилися малоефективними.

Під час цього дослідження встановлено дещо низьку відповідь резистентного криптококового менінгіту на лікування вориконазолом (успішність лікування < 39%). Проте, судячи зі стабільної динаміки серологічних показників, у більшості пацієнтів перебіг захворювання був стабільний, > 90% хворих залишилися живими через 90 днів подальшого спостереження. Враховуючи високу активність in vitro вориконазолу проти Cryptococcus neoformans, ефективну пенетрацію в ліквор та клінічну активність проти багатьох плісеневих інфекцій головного мозку, які становлять небезпеку для життя, вориконазол може бути дуже корисним препаратом для лікування резистентних випадків криптококового менінгіту.

Дані щодо безпечності вориконазолу, отримані під час цього дослідження, відповідають результатам попередніх клінічних повідомлень про задовільну переносимість у цих важких хворих. Вориконазол можна ефективно застосовувати в пацієнтів із застереженнями щодо нефротоксичності. Побічні прояви лікування, такі як порушення зору та висипка, призвели до призупинення лікування у 3,5% пацієнтів, проте в жодному випадку ці ускладнення лікування не були важкими. У >10% хворих виявлено порушення функції печінки, проте це призвело до відміни лікування тільки в 9 (2,4%) з 372 пацієнтів. Згідно з даними цього дослідження, при ретельному моніторингу стану пацієнта токсичні прояви, пов’язані з терапією вориконазолом, рідко призводять до важких побічних подій навіть у таких складних хворих.

Підготував Богдан Борис

Література

  1. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002; 34:563–71.
  2. Koltin Y, Hitchcock CA. Progress in the search for new triazole antifungal agents. Curr Opin Chem Biol 1997;1:176–82.
  3. Walsh TJ, Lutsar I, Driscoll T, et al. Voriconazole in the treatment of aspergillosis, scedosporiosis and other invasive fungal infections in children. Pediatr Infect Dis J 2002; 21:240–8.
  4. Hegener P, Troke PF, Fatkenheuer G. Treatment of fluconazole-resistant candidiasis with voriconazole in patients with AIDS. AIDS 1998; 12: 2227–8.
  5. Ally R, Schurmann D, Kreisel W, et al. A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2001; 33:1447–54.
  6. Walsh T, Pappas P, Winston D, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002; 346:225–34.
  7. Herbrecht R, Neuville S, Letscher-Bru V, Natarajan-Ame S, Lortholary O. Fungal infections in patients with neutropenia: challenges in prophylaxis and treatment. Drugs Aging 2000; 17:339–51.
  8. Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:408–14.
  9. Schoniger S, Hildebrand A, Richer A. Invasive pulmonary aspergillosis refractory to amphotericin B in a patient with persisting neutropenia: successful treatment with voriconazole [abstract P744]. In: Programs and abstracts of the 9th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Berlin). 1999.
  10. Machetti M, Zotti M, Veroni L. Antigen detection in the diagnosis and management of a patient with probable cerebral aspergillosis treated with voriconazole. Transpl Infect Dis 2000; 2:140–4.
  11. Hoepelman AM, Hodges MR, Lutsar I. Cerebral aspergillosis and scedosporiosis: a new treatment option for children with life threatening cerebral fungal infection [abstract]. In: Programs and abstracts of the 18th European Society for Pediatric Infectious Diseases (Noordwijk, The Netherlands). 2000.
  12. Schwartz S, Milatovic D, Thiel E. Successful treatment of cerebral aspergillosis with a novel triazole (voriconazole) in a patient with acute leukemia. Br J Haematol 1997; 97:663–5.
  13. de Sevaux RG, Kullberg BJ, Verweij PE. Microgranulomatous aspergillosis in a patient with chronic granulomatous disease: cure with voriconazole. Clin Infect Dis 1998; 26:996–7.
  14. van’t Hek LGFM, Verweij PE, Weemaes CRM. Successful treatment with voriconazole of invasive aspergillosis in chronic granulomatous disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1694–6.
  15. Reis A, Sundmacher R, Tintelnot K, Agostini H, Jensen HE, Althaus C. Successful treatment of ocular invasive mould infection (fusariosis) with the new antifungal agent voriconazole. Br J Ophthalmol 2000; 84:932–3.
  16. Munoz P, Marin M, Tornero P. Successful outcome of Scedosporium apiospermum disseminated infection treated with voriconazole in a patient receiving corticosteroid therapy. Clin Infect Dis 2000; 31: 1499–501.
  17. Torre-Cisneros J, Gonzalez-Ruiz A, Hodges MR, Lutsar I. Voriconazole (VORI) for the treatment of S. apiospermum and S. prolificans infection [abstract 305]. In: Programs and abstracts of the 38th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America (New Orleans). Alexandria, VA: Infectious Diseases Society of America, 2000.
  18. Nesky MA, McDougal EC, Peacock JE Jr. Pseudoallescheria boydii brain abscess successfully treated with voriconazole and surgical drainage: case report and literature review of central nervous system pseudoallescheriasis. Clin Infect Dis 2000; 31:673–6.
  19. Girmenia C, Luzi G, Nomaco M, Martino P. Use of voriconazole in treatment of Scedosporium apiospermium infection: case report. J Clin Microbiol 1998; 36:1436–8.
  20. Hilmarsdottir J, Thorsteinsson SB, Asmundsson P, Bodvarsson M, Arnadottir M. Cutaneous infection caused by Paecilomyces lilacinus in a renal transplant patient: treatment with voriconazole. Scand J Infect Dis 2000; 32:331–2.
  21. Espinel-Ingroff A, Boyle K, Sheehan DJ. In vitro antifungal activities of voriconazole and reference agents as determined by NCCLS methods: review of the literature. Mycopathologia 2001; 150:101–15.
  22. Espinel-Ingroff A. In vitro fungicidal activities of voriconazole, itraconazole, and amphotericin B against opportunistic moniliaceous and dematiaceous fungi. J Clin Microbiol 2001; 39:954–8.
  23. Espinel-Ingroff A. In vitro activities of the new triazole voriconazole (UK-109,496) against opportunistic filamentous and dimorphic fungi and common and emerging yeast pathogens. J Clin Microbiol 1998; 36:198–202.
  24. National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Reference method for broth dilution susceptibility testing of yeasts. Approved standard M27-A. Wayne, PA: NCCLS, 1997.
  25. Espinel-Ingroff A, Bartlett M, Bowden RA, et al. Multicenter evaluation of proposed procedure for antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. J Clin Microbiol 1997;35:139–43.
  26. Collett D. Modeling survival data in medical research. New York: Chapman & Hall, 1994.
  27. Walsh TJ, Hiemenz JW, Seibel N, et al. Amphotericin B lipid complex for invasive fungal infections: analysis of safety and efficacy in 556 cases. Clin Infect Dis 1998; 26:1383–96.
  28. Maertens J, Road I, Sable CA. Multicenter, noncomparative study to evaluate safety and efficacy of caspofungin in adults with invasive aspergillosis refractory or intolerant to amphotericin B and amphotericin B lipid formulations [abstract 371]. In: Programs and abstracts of the 40th Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2000.
  29. Denning DW, Stevens DA. Antifungal and surgical treatment of invasive aspergillosis: review of 2,121 published cases. Rev Infect Dis 1990; 12:1147–201.
  30. Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case fatality rate: systemic review of the literature. Clin Infect Dis 2001; 32:358–66.
  31. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasive aspergillosis: disease spectrum, treatment practices, and outcomes. Medicine 2000; 79:250–60.
  32. Perfect JR, Cox GM, Lee JY, et al. The impact of culture isolation of Aspergillus species: a hospital-based survey of aspergillosis. Clin Infect Dis 2001; 33:1824–33.
  33. Wingard JR, Leather HL. Empiric antifungal therapy for the neutropenia patient. Oncology 2001;15:351–63.
  34. Linden P, Williams P, Chan KM. Efficacy and safety of amphotericin B lipid complex injection (ABLC) in solid organ transplant recipients with invasive fungal infections. Clin Transplant 2000; 14:329–39.
  35. Kaplan JE, Jones JL, Dykewicz CA. Protists as opportunistic pathogens: public health impact in the 1990s and beyond. J Eukaryot Microbiol 2000; 47:15–20.
  36. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331:1325–30.
  37. Krcmery V, Spanik S, Kunova A, Trupl J. Breakthrough fungemia appearing during empiric therapy with amphotericin B. Chemotherapy 1997; 43:367–70.
  38. Patterson JE. Epidemiology of fungal infections in solid organ transplant patients. Transpl Infect Dis 1999; 1:229–36.
  39. Marr KA, Carter RA, Crippa RA, Wald A, Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2002; 34:909–17.
  40. Verweij PE, Brinkman K, Kremer HPH, Kullberg BJ, Meis JF. Aspergillus meningitis: diagnosis by non–culture-based microbiological methods and management. J Clin Microbiol 1999; 37:1186–9.
  41. Potoski BA, Brown J. Safety of voriconazole. Clin Infect Dis 2002; 35: 1273–5.
  42. Tan KKC, Brayshaw N, Oaks M. Investigation of the relationship between plasma voriconazole concentrations and liver function test abnormalities in therapeutic trials [abstract A-18]. In: Programs and abstracts of the 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (Chicago). Washington, DC: American Society for Microbiology, 2001.