Медицина, яка базується на доказах
КОНГРЕС АМЕРИКАНСЬКОЇ КОЛЕГІЇ КАРДІОЛОГІВ:
ЧИ Є ПІДСТАВИ ДЛЯ ПЕРЕГЛЯДУ ІСНУЮЧИХ РЕКОМЕНДАЦІЙ?
Напевно, не буде перебільшенням сказати: щорічний конгрес Американської колегії кардіологів (American College of Cardiology, АСС) є найбільш визначною подією світової кардіології для дослідників і практичних лікарів, а також компаній — виробників препаратів і медичних технологій. Наприкінці березня — на початку квітня 2008 року такий конгрес відбувся в Чикаго — одному з найбільших і найкрасивіших міст Сполучених Штатів Америки. У чудовому багаторівневому виставковому комплексі на березі озера Мічиган зібралися понад 30 000 учасників з усього світу. Порівняно з іншими американськими та європейськими форумами, конгрес АСС виділяється чіткою орієнтацією на освітні програми, зокрема, в галузі інтервенційної кардіології. Престижність цього форуму визначається обговоренням найбільш авторитетних узгоджених рекомендацій у різних галузях кардіології (які переважно видаються АСС спільно з Американською кардіологічною асоціацією — АНА). Як і на інших американських форумах, привертає увагу надзвичайна об’єктивність та коректність доповідачів щодо тематики, у висвітленні якої нерідко існують “конфлікти інтересів”. Але традиційно для кардіологів усього світу конгрес АСС асоціюється з презентацією найбільш авторитетних клінічних досліджень. Їх результати мають безпосередні наслідки для еволюції доказової кардіології та визначають зміни терапевтичних стандартів.
ІНГІБІТОРИ АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ: „НЕПЕРЕВЕРШЕНІ”?
ДОСЛІДЖЕННЯ ONTARGET
Презентація результатів дослідження ONTARGET (головний дослідник — S. Yusuf) стала однією з найважливіших подій конгресу в Чикаго і загалом доказової кардіології останніх років. У закінченому 8 років тому дослідженні НОРЕ (2000) вже було доведено здатність інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) раміприлу зменшувати серцево-судинну захворюваність і смертність у пацієнтів з атеросклеротичними ураженнями судин або цукровим діабетом. Вказане дослідження дозволило започаткувати самостійний напрямок первинної профілактики серцево-судинних подій і вазопротекції в пацієнтів з ознаками високого ризику. Але добре відомі побічні ефекти ІАПФ (кашель, ангіоневротичний набряк) і теоретичне припущення про більш повну блокаду ефектів ангіотензину ІІ на фоні застосування сартанів зумовили ідею прямого порівняння терапії раміприлом і сучасним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ телмісартаном, а також їх комбінацією. Отже, в дослідженні ONTARGET, по суті, була поставлена амбіційна мета перевершити результат, досягнутий при застосуванні раміприлу в дослідженні НОРЕ. Саме цим визначається величезний обсяг дослідження і колосальні ресурси, використані для його проведення.
У дослідження ONTARGET включили 25 620 (!) пацієнтів з ІХС або цукровим діабетом у поєднанні з додатковими факторами ризику віком понад 55 років, без ознак серцевої недостатності. Пацієнти рандомізовано отримували раміприл 10 мг на добу, телмісартан 80 мг на добу або їх комбінацію. Середня тривалість періоду спостереження становила 55 місяців.
Середній рівень артеріального тиску (АТ) виявився нижчим у групі телмісартану (на 0,9/0,6 мм рт. ст.) і комбінованої терапії (нa 2,4/1,4 мм рт. ст.), ніж у групі раміприлу. Наприкінці дослідження первинна кінцева точка (яка складалася з усіх випадків серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда, інсульту або госпіталізації внаслідок серцевої недостатності) була зареєстрована у подібної кількості пацієнтів у всіх трьох групах. Порівняно з групою раміприлу, на фоні телмісартану рідше спостерігали кашель і ангіоневротичний набряк і частіше — симптоми гіпотензії. У випадку комбінованої терапії частіше спостерігали гіпотензію, синкопе, дисфункції нирок і гіперкаліємію, з тенденцією до збільшення кількості випадків термінальної ниркової недостатності, коли потрібен гемодіаліз.
Отже, телмісартан виявився ефективною альтернативою раміприлу для забезпечення вазопротекції в пацієнтів із судинними захворюваннями та цукровим діабетом. Комбінація телмісартану і раміприлу в обраній популяції пацієнтів не мала додаткових переваг, порівняно з монотерапією раміприлом. Утім, з огляду на співвідношення вартість / ефективність, препарат з групи ІАПФ залишається безперечним засобом першого вибору. Раніше було засвідчено, що комбінація ІАПФ і сартанів (кандесартану або вальсартану) може бути корисною в категорії пацієнтів із серцевою недостатністю. Але слід зазначити, що у раніше проведених дослідженнях дози препаратів із групи ІАПФ не були максимальними, на відміну від дослідження ONTARGET, в якому раміприл призначали у дозі 10 мг. Тому отримані результати принципово не заперечують ідеї сумісного застосування ІАПФ і сартанів, яке вже стало досить поширеним при ниркових захворюваннях, злоякісній артеріальній гіпертензії (АГ) і серцевій недостатності. Водночас можна припустити, що в цьому випадку не можна призначати максимальні дози препаратів з обох фармакологічних груп.
ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ХОЛЕСТЕРИНУ НЕ Є СИНОНІМОМ ВАЗОПРОТЕКЦІЇ.
ДОСЛІДЖЕННЯ ENHANCE
Здійснені протягом останнього десятиліття дослідження ефективності препаратів із групи статинів дозволили припустити, що зниження рівня холестерину є чутливим маркером їх вазопротекторної дії. Тому після появи інгібітору абсорбції холестерину езетимібу, а також його фіксованої комбінації з симвастатином цілком логічно виникла ідея оцінити наслідки додаткового зниження рівня холестерину для профілактики прогресування атеросклерозу. З цією метою було здійснено дослідження ENHANCE (головний дослідник — J. Kastelein), у яке включили пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемією. Результати дослідження суперечили очікуванням, і, можливо, саме цим пояснюється 18-місячна затримка між моментом закінчення дослідження і публічним оприлюдненням його результатів на першій сесії конгресу АСС у Чикаго.
У дослідженні оцінювали ефективність комбінації 20 мг езетимібу і 80 мг симвастатину сповільнювати прогресування атеросклерозу за даними ультрасонографії у В-режимі у 720 пацієнтів із сімейною гетерозиготною гіперхолестеринемією. Підстава для вибору цієї категорії пацієнтів полягала в тому, що у них істотно зростає ризик раннього виникнення ІХС і прискорено зростає товщина інтими-медії. Первинною кінцевою точкою були зміни комплексу інтими-медії в сонних артеріях. Дослідження не ставило за мету оцінити вплив терапії на жорсткі кінцеві точки.
Лікування комбінацією езетимібу і симвастатину добре переносилось і знизило рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності на 16,5% більше, ніж на фоні монотерапії симвастатином (відповідно, на 55,6% і 39,1%, Р < 0,01). Рівні C-реактивного протеїну і тригліцеридів через 24 місяці спостереження знизились також більшою мірою на фоні комбінованої терапії. Незважаючи на це, не спостерігали достовірних відмінностей первинної кінцевої точки — прогресування комплексу інтими-медії у шести сегментах сонних артерій. Крім того, не спостерігали відмінностей вторинних результатів дослідження — регресу середньої товщини комплексу інтими-медії, формування нових бляшок та низки окремих ультразвукових характеристик стану сонної артерії. На думку авторів дослідження, отриманий результат можна частково пояснити фоновим застосуванням високих доз статинів в обраної категорії пацієнтів, починаючи з раннього віку. Водночас не виключено, що здатність терапії, спрямованої на більш інтенсивне зниження рівня холестерину (на доповнення до фонового застосування статинів), сповільнювати прогресування атеросклерозу має межу. Очевидним є те, що ефект превентивного лікування, досягнутий на фоні застосування препаратів із групи статинів, на сьогодні залишається неперевершеним.
АНТИГІПЕРТЕНЗИВНА ТЕРАПІЯ ПОКАЗАНА ПАЦІЄНТАМ СТАРЕЧОГО ВІКУ.
ДОСЛІДЖЕННЯ HYVET
Докази користі лікування АГ в осіб віком понад 80 років дотепер не були переконливими. Наприклад, у дослідженні SCOPE (2003) застосування препарату з групи сартанів у пацієнтів старечого віку з м’якою АГ достовірно не вплинуло на переважну більшість серцево-судинних кінцевих точок, порівняно з плацебо. З іншого боку, вказана вікова група раніше була недостатньо представлена в клінічних дослідженнях. Деякі епідеміологічні дані дозволяють навіть припустити захисне значення вищих рівнів АТ у пацієнтів старечого віку. Утім, несприятливе значення низьких показників АТ для прогнозу виживання хворих може бути зумовлене не їх змінами на фоні антигіпертензивної терапії, а наслідками супутніх захворювань, часто асоційованих з гіпотензією.
У дослідження HYVET (головний дослідник — N. Beckett) включили 3485 осіб віком 80 років або більше з систолічним АТ 160–199 мм рт. ст. і діастолічним АТ <110 мм рт. ст., яких рандомізували для прийому індапаміду (за необхідності — в поєднанні з периндоприлом) або плацебо. Не включали пацієнтів з рівнем систолічного АТ у вертикальному положенні <140 мм рт. ст., перенесеним протягом останніх 6 місяців інсультом, деменцією або тих, які потребують щоденного догляду.
Вихідний вік пацієнтів становив 84 роки, середній рівень АТ на момент включення в дослідження — 173/91 мм рт. ст.; приблизно у 8,5% спостерігалася ортостатична гіпотензія, в однієї третини — ізольована систолічна гіпертензія, a 65% раніше або на момент включення приймали антигіпертензивні засоби. У групі активного лікування пацієнти приймали пролонговану форму індапаміду SR у дозі 1,5 мг на добу. За необхідності додавали периндоприл у дозі 2–4 мг до досягнення цільового АТ 150/80 мм рт. ст.
Через 2 роки у групі активного лікування 25,8% пацієнтів отримували монотерапію індапамідом, 23,9% — індапамід і периндоприл 2 мг, 49,5% — індапамід і периндоприл 4 мг. Рівень систолічного АТ знизився на 15 мм рт. ст. у групі лікування індапамід ± периндоприл, порівняно з плацебо; цільового АТ досягли 48% учасників у групі активного лікування на противагу 19% у групі плацебо.
Протягом середнього періоду спостереження 1,8 року кількість інсультів (первинної кінцевої точки) у групі лікування індапамід ± периндоприл знизилась на 30%, але ця відмінність не досягла статистичної достовірності (Р = 0,06). Несподіванкою стало достовірне зменшення загальної смертності на 21% (p = 0,019). Ці результати не узгоджувалися з результатами попереднього метааналізу та пілотного дослідження, в якому ефект зменшення кількості інсультів втрачався внаслідок збільшення загальної смертності у вказаній віковій групі. Відзначено достовірне зменшення на 39% (p = 0,046) кількості фатальних інсультів, а також надзвичайно відчутне зменшення кількості випадків серцевої недостатності на 64% (p < 0,0001), порівняно з плацебо. Користь лікування ставала очевидною вже протягом першого року. Серйозних небажаних подій було значно менше в групі активного лікування (448 на противагу 358, p = 0,001).
Результати дослідження свідчать на користь зниження АТ до рівнів принаймні менше 150/80 мм рт. ст. у пацієнтів старечого віку шляхом застосування індапаміду в монотерапії або в поєднанні з периндоприлом. Користь антигіпертензивної терапії безперечно більша за ризик і передусім визначається зменшенням кількості церебральних ускладнень АГ і випадків серцевої недостатності. Саме ці ускладнення найбільшою мірою погіршують якість життя пацієнтів старечого віку з АГ.
ЧИ „ВИЖИВЕ” ПАРАДИГМА ПЕРШОЧЕРГОВОГО ПРИЗНАЧЕННЯ ТІАЗИДОВИХ ДІУРЕТИКІВ? ДОСЛІДЖЕННЯ ACCOMPLISH
Напевно, головною сенсацією конгресу в Чикаго стали результати дослідження ACCOMPLISH (головний дослідник — K. Jamerson). Воно порівнювало ефективність двох варіантів фіксованих комбінацій антигіпертензивних засобів, призначених від самого початку лікування пацієнтам із підвищеними рівнями систолічного АТ.
У дослідження включали чоловіків і жінок віком понад 55 років з рівнем систолічного АТ понад 160 мм рт. ст. (або з нижчими показниками — на фоні антигіпертензивної терапії), з ознаками серцево-судинного, ниркового захворювання або уражень органів-мішеней унаслідок АГ. У 50% пацієнтів було наявне ожиріння, у 60% — цукровий діабет, 97% раніше отримували антигіпертензивну терапію, а 74% — 2 і більше препаратів для зниження АТ. Лише у 37,5% пацієнтів до початку дослідження були досягнуті цільові показники АТ. Від моменту рандомізації в дослідженні порівнювалась ефективність двох варіантів фіксованих комбінацій антигіпертензивних засобів: ІАПФ + антагоніст кальцію (беназеприл і амлодипін) та ІАПФ + діуретик (беназеприл і гідрохлоротіазид). Підбір доз препаратів здійснювався протягом 3 місяців, спостереження — протягом 5 років.
Приблизно половина пацієнтів у кожній групі отримували лише один досліджуваний препарат, що свідчило про дуже добрий контроль рівня АТ і дозволяло очікувати високої прихильності до призначеної терапії. Середній рівень систолічного АТ знизився з 145 до <130 мм рт. ст. Цільові рівні АТ були досягнуті у 81,7% пацієнтів на фоні фіксованої комбінації беназеприлу й амлодипіну, у 78,5% — на фоні фіксованої комбінації беназеприлу і гідрохлоротіазиду. Різниця рівнів систолічного АТ, оцінених через 30 місяців після початку лікування, становила 0,7/1,7 мм рт. ст. на користь першої комбінації. Незважаючи на таку незначну відмінність показників контролю АТ, сумарна кількість серцево-судинних ускладнень (первинна кінцева точка) у групі беназеприлу і амлодипіну була на 20% (Р = 0,0002) меншою, ніж у групі беназеприлу і гідрохлоротіазиду. Кількість жорстких кінцевих точок (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда та інсульт) також була меншою на 20% (Р = 0,007).
До 2008 року в жодному з проведених досліджень діуретики не поступилися препаратам з інших фармакологічних груп за впливом на серцево-судинні ускладнення АГ у пацієнтів з додатковими факторами ризику. Дослідження ACCOMPLISH вперше поставило під питання існуючі у США рекомендації щодо обов’язкового і першочергового призначення тіазидових діуретиків пацієнтам з АГ. Результати дослідження ACCOMPLISH переконливо свідчили про ефективність та доцільність початку антигіпертензивної терапії фіксованою комбінацією препаратів із груп ІАПФ і антагоністів кальцію.
Наведені дослідження, оприлюднені на конгресі АСС, мають безперечне значення для еволюції стандартів лікування пацієнтів із судинними захворюваннями і артеріальною гіпертензією. Їх основні підсумки можна сформулювати такими положеннями, які, очевидно, будуть відображені в наступних редакціях відповідних терапевтичних стандартів:
- Подібно до раміприлу, телмісартан має вазопротекторні властивості і забезпечує зменшення серцево-судинного ризику, а превентивне застосування комбінації цих препаратів не має сенсу.
- Незважаючи на істотне посилення гіполіпідемічного ефекту, додавання езетимібу до симвастатину не забезпечує додаткового впливу на маркери атеросклерозу великих артерій.
- Антигіпертензивна терапія, основою якої є індапамід, показана пацієнтам віком понад 80 років з АГ.
- Призначена від початку лікування комбінація ІАПФ і амлодипіну є більш ефективною, ніж комбінація ІАПФ і гідрохлоротіазиду, з точки зору профілактики ускладнень АГ.
