VADEMECUM

У пошуках комфортного лікування інфекцій у жінок

Ірина Акимова, Федір Юрочко

Запальні захворювання малого таза (ЗЗМТ) — це клінічний синдром, який є наслідком поширення мікроорганізмів з нижніх відділів жіночих статевих органів до верхніх. Хоча синдром ЗЗМТ може бути й асимптомним, усе ж він часто проявляється різноманітною патологією верхніх відділів жіночих статевих органів, такою як ендометрит, сальпінгіт, параметрит, оофорит, тубо-оваріальний абсцес та пельвіоперитоніт (Ross et al., 2007).

ЗЗМТ є складною патологією, особливо при легких-помірних проявах, а також при початкових асимптоматичних формах (особливо при інфекціях C. trachomatis). Вчасність діагностики, початку лікування, а також його ефективність значно впливають на результат (Simms et al., 2000), який також залежить і від комплаєнсу лікування (дотримання схеми лікування). Засвідчено, що комплаєнс антимікробної терапії при ЗЗМТ низький, особливо у жінок молодого віку та при тривалому курсі лікування, а також при збільшенні частоти прийому препарату на день (Dunbar-Jacob et al., 2004).

При вивченні комплаєнсу перорального доксицикліну (100 мг двічі на день) засвідчено, що пацієнти приймали препарат двічі на день менш як половину (45,5%) днів курсу лікування, в той же час 22,1% днів взагалі не приймали препарат. Мало того, 16,9% пацієнтів приймали препарат без дотримання інтервалу між дозами. Тому коротший курс лікування та подовжені інтервали між прийомами препарату менш обтяжливі для пацієнта та потенційно підвищують комплаєнс лікування (Bevan et al., 2003; Dunbar-Jacob et al., 2004).

Небезпека для жінки

Наслідки ЗЗМТ виникають у 25% нелікованих жінок і є однією з провідних причин госпіталізації в гінекологічний стаціонар (Sutton et al., 2005). Основними ускладненнями у пацієнтів із хронічними нелікованими ЗЗМТ є ектопічна вагітність та тубарна неплідність. Приблизно 50% ектопічних вагітностей виникає в маткових трубах, змінених унаслідок ЗЗМТ (Sutton et al., 2005). У жінок ЗЗМТ з анамнезі імовірність ектопічної вагітності в 6 разів вища, а ризик тубарної неплідності — у 14 разів вище, ніж у здорових жінок (Weström, 1994). ЗЗМТ також є однією з основних причин хвороб плода та жінки під час вагітності.

Збудники

Переважна більшість випадків ЗЗМТ є наслідком висхідної інфекції з шийки матки (табл. 1). Патогенні мікроорганізми ідентифікують у 30–50% жінок з гострим ЗЗМТ. Багато інфекцій асимптоматичні, і в таких випадках не виявляють мікроорганізмів. Наприклад, ретроспективні дослідження про роль субклінічних форм ЗЗМТ як фактору тубарної неплідності, засвідчили, що серологічні докази перенесеної хламідійної та гонококової інфекції мали відповідно 23–91% та 60% осіб (Wiesenfeld et al., 2002).

Є багато доказів того, що хламідійна та гонококова інфекції тісно пов’язані з ЗЗМТ. Засвідчено, що C. trachomatis виявляють у 14–65% випадків ЗЗМТ (Simms et al., 2000). Велике британське дослідження ЗЗМТ виявило, що C. trachomatis знайдена в 39% випадків, N. gonorrhoeae — в 14% випадків, а одночасна інфекція обома збудниками — в 7,7% випадків (Bevan et al., 1995). Також показано, що одна з чотирьох жінок з гонококовою або хламідійною інфекцією має субклінічну форму ЗЗМТ (Wiesenfeld et al., 2002).

Мікоплазми також актуальні в патогенезі ЗЗМТ. Їх виявити важко через недоступність лабораторних технік відповідної чутливості. Серологічні дослідження вказують на чіткий зв’язок мікоплазм з тубарною неплідністю (Ross, Jensen, 2006). Виявлено, що Mycoplasma genitalium знаходять у 13% випадків ЗЗМТ (Simms et al., 2003).

Бактеріальний вагіноз є частим діагнозом у жінок з патологічними вагінальними виділеннями, і нині його вважають частим фактором розвитку ЗЗМТ. Він не викликається якимось одним мікроорганізмом, а скоріше проявляється зміненою вагінальною мікрофлорою. Ці зміни полягають у збільшенні кількості мікоплазм, видів Gardnerella (особливо Gardnerella vaginalis) та анаеробних бактерій, особливо видів Bacteroides (наприклад, Prevotella biviens), видів Peptostreptococcus та видів Mobiluncus (Yudin et al., 2005; Workowski et al., 2006). Показано, що в 1 з 7 жінок, які мають бактеріальний вагіноз, є прояви субклінічного ЗЗМТ (Schwebke et al., 2007).

Що радять сучасні рекомендації?

В усіх пацієнток з болем у низу живота слід виконати повне абдомінальне та гінекологічне обстеження, а також мікробіологічне тестування на C. trachomatis та N. gonorrhoeae (Yudin, 2006). Обов’язково слід виконати тести на вагітність. При підтвердженні легкого-помірного ЗЗМТ слід відразу почати амбулаторне лікування. Для неускладненого ЗЗМТ немає різниці між внутрішньовенним та пероральним антимікробним лікуванням (Ness et al., 2002). Лікування повинно включати антимікробні препарати, які активні проти N. gonorrhoeae, C. trachomatis та анаеробних інфекцій (Royal College Obstetricians and Gynaecologists Guidelines, 2003; British Association for Sexual Health and HIV Guidelines, 2005; Ross et al., 2007). Зокрема, європейські фахівці (Ross et al., 2007) радять моксифлоксацин* у дозі 400 мг один раз на день протягом 14 днів як амбулаторне лікування ЗЗМТ в жінок.

Показання для госпіталізації при ЗЗМТ наступні (Yudin, 2006; British Association for Sexual Health and HIV Guidelines, 2005; Workowski et al., 2006):

• Неможливість виключення хірургічної патології
• Сумнів у діагнозі
• Клінічна неефективність амбулаторного перорального лікування
• Важкий перебіг хвороби
• Наявність тубо-оваріального абсцесу
• Неможливість прийому пероральної терапії або її непереносимість
• Вагітність

У важких випадках після госпіталізації слід розпочати внутрішньовенну терапію, а також забезпечити спокій пацієнтам. Крім того, слід виконати вагінальне УЗД, КТ або МРТ для виключення тубо-оваріального абсцесу. У важких випадках слід забезпечити адекватне знеболення. Пацієнток можна перевести на пероральну терапію через 24 години після поліпшення (Ross et al., 2007). Внутрішньоматкові контрацептиви в легких випадках можна не усувати, проте у важчих — слід усунути (Royal College Obstetricians and Gynaecologists Guidelines, 2003). Видалення таких контрацептивів поліпшує результат лікування (Ross et al., 2007). Статевих партнерів жінок з ЗЗМТ слід обстежити та лікувати, якщо вони мали між собою статеві контакти за останні 60 днів. Статевих партнерів жінок з ЗЗМТ, спричиненого C. trachomatis та/або N. gonorrhoeae, слід лікувати емпірично (Workowski et al., 2006).

У пошуках ефективного препарату

Пошуки ефективного антимікробного лікування при ЗЗМТ тривають. Останнім часом лікарі, що займаються лікуванням ЗЗМТ, зосередили увагу на моксифлоксацині, фторхінолоні 4 покоління з розширеними властивостями. Моксифлоксацин має поліпшену активність порівняно з іншими фторхінолонами проти Chlamydophila trachomatis та кращу активність проти анаеробних бактерій (Woodcock et al., 1007; Aldridge et al., 1997; Alexander et al., 2000). Клінічні дані наводять на думку, що моксифлоксацин може забезпечити суттєве поліпшення порівняно з існуючими схемами лікування і бути дуже корисним вибором при пошуку емпіричного лікування ЗЗМТ (Heystek et al., 1997). Крім того, фармакокінетика моксифлоксацину дає змогу призначати його один раз на день, а пероральний прийом забезпечує швидке всмоктування та високу біодоступність (Sullivan et al., 1999; Stass et al., 1998). Висока ефективність проти ключових збудників, можливість прийому один раз на день, висока концентрація та швидка дія — все, що треба для ефекту.

Висока ефективність проти ключових збудників

Моксифлоксацин активний проти анаеробів. Моксифлоксацин активний проти всіх анаеробів і в 3–4 рази активніший проти Bacteroides fragilis, видів Prevotella та Clostridium difficile порівняно з ципрофлоксацином (Williams et al., 2006).

Моксифлоксацин пригнічує 91% анаеробів (види Bacteroides, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium, Eubacterium, Peptostreptococcus, Veillonella parvula) при концентрації 2 мг/л та 96% при концентрації 4 мг/л. При цьому засвідчено, що моксифлоксацин мав порівняльну протианаеробну активність з метронідазолом (Aldridge et al., 1997).

Моксифлоксацин активний проти мікоплазм. Моксифлоксацин має добру активність проти тестованих мікоплазм (Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Mycoplasma fermentans, Mycoplasma penetrans, Ureaplasma urealyticum) уже в концентрації 0,5 мг/л (Bébéar et al., 1998). Моксифлоксацин також активний і проти урогенітальних мікоплазм — він пригнічує 90% ізолятів (Ureaplasma види, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Chlamydophila trachomatis) у концентрації 1 мг/л (Bébéar et al., 2008).

Моксифлоксацин активний проти гонокока. Мінімальна інгібуюча концентрація моксифлоксацину проти N. gonorrhoeae дуже низька і становить 0,008–0,03 мг/л (Koeth et al., 2007). При дослідженні чутливості гонококів у Канаді їх чутливість була високою до моксифлоксацину, ципрофлоксацину та цефіксиму, а переважна більшість штамів N. gonorrhoeae, які ізолювали в цьому дослідженні, були чутливими до моксифлоксацину (Rennie et al., 2007). У клінічному дослідженні моксифлоксацину порівняно зі схемою офлоксацин плюс метронідазол активність проти N. gonorrhoeae, частота бактеріологічного успіху була вищою у групі моксифлоксацину (100% порівняно з 81,8%)
(Ross et al., 2006).

Моксифлоксацин активний проти хламідій. Дані з різних досліджень вказують на високу чутливість C. trachomatis до моксифлоксацину (табл. 2)

Порівняно з офлоксацином, доксицикліном, еритроміцином та азитроміцином моксифлоксацин був найактивнішим щодо C. trachomatis (Bébéar et al., 2008). Моксифлоксацин засвідчує найсильнішу активність проти C. trachomatis серед тестованих антибіотиків (моксифлоксацин, доксициклін, кларитроміцин та еритроміцин) (Cevenini et al., 2006). Моксифлоксацин також проявляє високу антихламідійну активність (проти Chlamydophila trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci) порівняно з міноцикліном та азитроміцином (Donati et al., 1999). Моксифлоксацин має найвищу активність проти C. trachomatis порівняно з левофлоксацином, ципрофлоксацином та макролідами (Williams et al., 2006).

* Чим нижча мінімальна інгібуюча чутливість, тим більша чутливість.

Клінічне обґрунтування призначення моксифлоксацину

Моксифлоксацин активно вивчають при ЗЗМТ. Два великих дослідження закінчено, інші ще тривають.

Дослідження PID (Heystek et al., 1999) вивчало лікування ЗЗМТ у жінок у двох групах — моксифлоксацин 400 мг один раз на день протягом 14 днів (n = 232) порівняно зі схемою, яка включала одноразовий прийом ципрофлоксацину 500 мг у перший день плюс доксициклін 100 мг двічі на день плюс метронідазол 400 мг тричі на день протягом 14 днів (n = 202).

При бактеріологічному дослідженні висівали Chlamydophila trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, види Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus, Peptococcus, а також Propribacterium anaerobius, Bacteroides fragilis, Escherichia coli та інші грамнегативні мікроорганізми.

Частота клінічного та бактеріологічного успіху у групі моксифлоксацину була високою — 96,6% на 2–14 дні після лікування (у групі порівняння — 98,0%). Частота бактеріологічного успіху у групі моксифлоксацину становила 92,5% на 2–14 дні після лікування, а в порівняльній групі — 88,2%. Отже, клінічна та бактеріологічна ефективність монотерапії моксифлоксацином при ЗЗМТ була не гіршою, ніж комбінаційна терапія доксициклін/метронідазол/ципрофлоксацин. Автори вважають, що лікування моксифлоксацином є дуже привабливим вибором у пацієнток із ЗЗМТ.

Дослідження MAIDEN (Ross et al., 2006) вивчало лікування ЗЗМТ в жінок — моксифлоксацин у дозі 400 мг один раз на день перорально (n = 275) порівняно зі схемою офлоксацин 400 мг двічі на день плюс метронідазол 500 мг двічі на день перорально (n = 289). У пацієнток висівали такі мікроорганізми: Chlamydophila trachomatis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Streptococcus agalactiae, а також інші грамнегативні та грампозитивні мікроорганізми.

Частота клінічного одужання у групі моксифлоксацину була високою — 90%. Частота мікробіологічного успіху становила 100% щодо N. gonorrhoeae, Mycoplasma hominis, M. genitalium, Escherichia coli та інших грамнегативних анаеробів. Частота ерадикації C. trachomatis становила 89% (у порівняльній групі — 86%). А частота ерадикації N. gonorrhoeae була набагато вищою, ніж у порівняльній групі (100% порівняно з 82%). У групі моксифлоксацину виявлено суттєво менше побічних ефектів (23% у групі моксифлоксацину і 31% у групі порівняння). У групі моксифлоксацину також зафіксовано менше випадків відміни лікування через побічні ефекти.

У 2008 році розпочали ще одне дослідження моксифлоксацину при ЗЗМТ. Його виконують в Азії під назвою MONALISA (Moxifloxacin, Metronidazole, and Levofloxacin in Asia). Це дослідження проспективне, рандомізоване, подвійно сліпе, подвійно масковане, багатоцентрове, міжнародне. Вивчають дві схеми лікування: перша — монотерапія моксифлоксацином 400 мг один раз на день перорально протягом 14 днів; друга — левофлоксацин 500 мг один раз на день плюс метронідазол 500 мг двічі на день протягом 14 днів. Дослідження триває, очікують на перші результати.

Комфортність моксифлоксацину

Запальні захворювання малого таза в жінок є проявами різноманітних інфекцій. Поширеність їх висока, а наслідки часто радикально змінюють репродуктивне здоров’я жінки. Лікування ЗЗМТ повинно включати антимікробні препарати. Комфортне лікування повинно бути не тільки зручним та безпечним, а й ефективним. Усім критеріям комфортності відповідає моксифлоксацин. Його унікальні бактеріологічні властивості, висока клінічна ефективність, надзвичайна фармакокінетика дають лікареві можливість подолати гінекологічні запалення.

Література

• 1. Aldridge KE, Ashcraft DS. Comparison of the in vitro activities of BAY 12-8039, a new quinolone, and other antimicrobials against clinically important anaerobes. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 709–11.
• 2. Alexander CJ, Goldstein EJC, Citron D, et al. Review of the comparative female genital tract pathogens to older and newer fluoroquinolones. Anaerobe 2000;6:313–23.
• 3. Bébéar CM, de Barbeyrac B, Pereyre S, Renaudin H, Clerc M, Bébéar C. Activity of moxifloxacin against the urogenital mycoplasma Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis and Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis. Clin Microb Infect 2008. (Друкується).
• 4. Bébéar CM, Renaudin H, Boudjadja, Bébéar C. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone, against mycoplasmas. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 703–4.
• 5. Bevan CD, Johal BJ, Mumtaz G, Ridgway GL, Siddle NC. Clinical, laparoscopic and microbiological findings in acute salpingitis: report on a United Kingdom Cohort. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 407–14.
• 6. Bevan CD, Ridgway GL, Rothermel CD. Efficacy and safety of azithromycin as monotherapy or combined with metronidazole compared with two standard multidrug regimens for the treatment of acute pelvic inflammatory disease. J Int Med Res 2003; 31: 45–54.
• 7. Branthwaite A, Pechère JC. Pan-European survey of patients’ attitudes to antibiotics and antibiotic use. J Int Med Res 1996; 24: 229–38.
• 8. British Association for Sexual Health and HIV Guidelines. Clinical Effectiveness Group. United Kingdom National Guideline for the Management of Pelvic Inflammatory Disease. http://www.bashh.org/guidelines/2005/pid_v4_0205.pdf.
• 9. Cevenini R, Donati M, Pignanelli S, Accardo S, Cavrini F, Mazzeo C. In vitro antichlamydial activity of moxifloxacin versus a range of antimicrobial agents. Poster presented at ECCMID 2006: P715.
• 10. Donati M, Rodrìguez Fermepin M, Olmo A, D’Apote L, Cevenini R. Comparative in vitro activity of moxifloxacin, minocycline and azithromycin against Chlamydia spp. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 825–7.
• 11. Dunbar-Jacob J, Sereika SM, Foley SM, Bass DC, Ness RB. Adherence to oral therapies in pelvic inflammatory disease. J Womens Health 2004; 13: 285–91.
• 12. Heystek MJ, Tellarini M, Schmitz H, et al. for the PID study group. Efficacy and safety of moxifloxacin (MXF) vs ciprofloxacin plus doxycycline plus metronidazole for the treatment of uncomplicated pelvic inflammatory disease (PID). J Antimicrob Chemother 1999;44(suppl A):466.
• 13. Koeth L, DiFranco J. Moxifloxacin MIC results for Neisseria gonorrhoeae (ATCC 49226) for an eight lab study by CSLI agar dilution methodology. Постер представлений на ECCMID 2007; P1631.
• 14. Ness RB, Soper DE, Holley RL et al. Effectiveness of inpatient and outpatient treatment strategies for women with pelvic inflammatory disease: results from the pelvic inflammatory disease evaluation and clinical health (PEACH) randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 929–37.
• 15. Rennie RP, Turnbull L, Brosnikoff C et al. Susceptibility of recent Neisseria gonorrhoeae strains from Canada to moxifloxacin, ciprofloxacin and cefixime. Submitted to Sex Transm Infect., 2007.
• 16. Ross J, Judlin P, Nilas L. European Guideline for the management of pelvic inflammatory disease. 2007. Доступно на: http://www.iusti.org/regions/europe/pdf/PID-treatment-guidelines-europe-2006v4.pdf
• 17. Ross JDC, Cronje HS, Paskowski T et al. Moxifloxacin versus ofloxacin plus metronidazole in uncomplicated pelvic inflammatory disease: results of a multicentre, double-blind, randomized trial. Sex Transm Infect 2006; 82: 446–51.
• 18. Ross JDC, Jensen JS. Mycoplasma genitalium as a sexually transmitted infection: implications for screening, testing, and treatment. Sex Transm Infect 2006; 82: 269–71.
• 19. Royal College Obstetricians and Gynaecologists Guidelines. Management of acute pelvic inflammatory disease. Guideline No. 32. 2003; 9.
• 20. Schwebke J, Hillier SL. Vaginal discharge In: Warrell DA, Cox TM, Firth JD (Eds), 2007 Oxford Textbook of Medicine, Chapter 21.3, Volume 3, p 487, Oxford University Press Inc., New York.
• 21. Simms I, Eastick K, Mallinson H et al. Associations between Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, and pelvic inflammatory disease. Sex Transm Infect 2003; 79: 154–6.
• 22. Simms I, Stephenson JM. Pelvic inflammatory disease epidemiology: what do we know and what do we need to know? Sex Transm Infect 2000; 76: 80–7.
• 23. Stass H, Dahloff A, Kubitza D, et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of ascending single doses of moxifloxacin, a new 8-methoxy quinolone, administered to healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:2060–5.
• 24. Sullivan JT, Woodruff M, Lettieri J, et al. Pharmacokinetics of a once-daily oral dose of moxifloxacin (BAY-12-8039), a new enantiomerically pure 8-methoxy quinolone. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2793–7.
• 25. Sutton M, Sternberg M, Zaidi A, St. Louis ME, Markowitz LE. Trends in pelvic inflammatory disease hospital discharges and ambulatory visits, United States, 1985–2001. Sex Transm Dis 2005; 32: 778–84.
• 26. Weström L. Sexually transmitted diseases and infertility. Sex Transm Dis 1994; 21: S32–7.
• 27. Wiesenfeld HC, Hillier SL, Krohn MA et al. Lower genital tract infection and endometritis: insight into subclinical pelvic inflammatory disease. Obstet Gynecol 2002; 100: 456–63.
• 28. Williams WL, Northwood J, Morrissey I. Activity of moxifloxacin and comparators against recent isolates of Chlamydia trachomatis. Постер представлений на ECCMID 2006: P1298.
• 29. Woodcock JM, Andrews JM, Boswell FJ, et al. In vitro activity of BAY 12-8039, a new fluoroquinolone. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:101–6.
• 30. Workowski KA, Berman SM. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006. MMWR 2006; 55: 1–100.
• 31. Yudin MH, Hillier SL, Wiesenfeld HC, Krohn MA, Amortegui AA, Sweet RL. Vaginal polymorphonuclear leukocytes and bacterial vaginosis as markers for histological endometritis among women without symptoms of pelvic inflammatory disease. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 318–23.

• * В Україні моксифлоксацин зареєстровано компанією Байєр Шерінг Фарма під торговою назвою Авелокс.