В ФОКУСЕ ВНИМАНИЯ ОНКОЛОГОВ

Цетуксимаб в лечении колоректального рака

Сокращенное изложение

Heinz-Josef Lenz
Biologics: Targets & Therapy 2007:1(2) 1–15

Введение

Внедредение в клиническую практику иринотекана (препарат Camptosar компании Pharmacia and Upjohn Co, NY), оксалиплатина (препарат Eloxatin, Sanofi-Aventis U.S. LLC, NJ) и биологических препаратов на протяжении последних десяти лет привело к поэтапному продлению выживаемости пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР). Оба препарата (иринотекан и оксалиплатин) повышают эффективность лечения при их сочетании с 5-фторурацилом в схемах лечения первой линии (Douillard et al., 2000; Saltz et al., 2000), а также у пациентов, ранее получавших химиотерапию (Cunningham et al., 1998; Rougier et al., 1998; de Gramount et al., 2000). Также было засвидетельствовано, что оксалиплатин в схемах лечения на основе 5-ФУ (FOLFOX) и иринотекан в схемах лечения на основе 5-ФУ (FOLFIRI) могут назначаться в любой последовательности, это обеспечивает продление выживаемости до 21 месяца (Tournogand et al., 2004). Анализ совокупных данных 11 исследований III фазы засвидетельствовал, что продления средней выживаемости гораздо чаще удавалось достичь у пациентов, получавших все три цитотоксических препарата (5-ФУ, иринотекан, оксалиплатин) на протяжении всего периода лечения (р = 0,0001) независимо от последовательности их применения (Grothey et al., 2004; Grothey and Sargent 2005). Приведенные данные стали основой современного стандарта терапии мКРР: 5-ФУ, иринотекан и оксалиплатин должны входить в схему лечения, которое следует начинать с оксалиплатина или иринотекана в сочетании с 5-ФУ.

Клинические результаты удалось дополнительно улучшить путем включения биологических препаратов в данный стандарт лечения. Бевацизумаб (Avastin, Genetech, CA) представляет собой антиангиогенное моноклональное антитело против сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), данный препарат позволяет увеличить частоту ответа, продлить выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП) и среднюю выживаемость на 4,4 и 4,7 месяца соответственно в сочетании с химиотерапией иринотеканом и 5-ФУ в схемах лечения первой линии (Hurwitz et al., 2004) и на 2,4 и 2,1 месяца соответственно при комбинации со схемой FOLFOX после безуспешного лечения иринотеканом (Giantonio et al., 2007). Польза добавления бевацизумаба к иринотекану после безуспешного лечения по схеме FOLFOX, как и целесообразность дальнейшего применения бевацизумаба после неудачи химиотерапии с бевацизумабом, выяснена не полностью. Недавно опубликованные результаты ретроспективного исследования эффективности и безопасности лечения по схемам с бевацизумабом (BRiTE) свидетельствуют, что продолжение лечения бевацизумабом может принести значительную клиническую пользу с точки зрения отдаленной выживаемости пациентов (Grothey et al., 2007); тем не менее, эффективность подобного подхода в настоящее время изучается в проспективных исследованиях SWOG 0600 и BOND 2,5. Бевацизумаб проявляет крайне низкую активность при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с 5-ФУ при резистентных опухолях (Ghen et al., 2006; Giantonio et al., 2007).

Биологические препараты, действие которых направлено на рецепторы эпидермального фактора роста (РЭФР), продемонстрировали высокую активность при мКРР. РЭФР участвуют в регуляции клеточной пролиферации, дифференциации, миграции и адгезии, а также стимулируют ключевые механизмы, связанные с ростом и прогрессированием опухолей, в том числе процессы ангиогенеза, подавления апоптоза, инвазии и метастазирования опухолей (Lenz, 2006). Экспрессия РЭФР повышена во многих колоректальных опухолях; несмотря на то, что в некоторых исследованиях были получены противоречивые результаты, уровень экспрессии РЭФР коррелирует со снижением выживаемости и повышением вероятности метастазирования (Nicholson et al., 2006; Spano et al., 2005). Химерное моноклональное антитело класса IgG цетуксимаб (препарат Erbitux компаний ImClone Systems Incorporated, NY и Bristol-Myers Squibb Company, NJ) стал первым биологическим препаратом, воздействующим на РЭФР, официально одобренным Администрацией по контролю пищевых продуктов и препаратов США (FDA) для применения при мКРР. Данная статья посвящена клинической эффективности и переносимости цетуксимаба, в ней обсуждается роль препарата в лечении мКРР. Второй биологический препарат, влияющий на РЭФР, — человеческое моноклональное антитело класса IgG2 панитумумаб (препарат Verbitux компании Amgen Inc., CA) — сравнительно недавно появился на рынке, однако относительно него все еще нет полных данных, в частности не доказаны его преимущества с точки зрения выживаемости при мКРР, а также возможность включения данного препарата в схемы лечения (Wainberg and Hecht, 2006).

Цетуксимаб: механизм действия и фармакология

РЭФР является 170-kD трансмембранным гликопротеином семейства рецепторов ErbB, иногда его называют ErbB1 или HER1 (Wells 1999; Vallbohmer and Lenz 2005a). Он состоит из внеклеточного домена, связывающего лиганд, липофильного трансмембранного компонента и внутриклеточного домена тирозинкиназы. Связывание эндогенных лигандов, таких как эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста-α, приводит к гомо- или гетеродимеризации РЭФР, в результате чего происходит активация и аутофосфорилирование тирозиновых остатков во внутриклеточном домене рецептора. Вследствие этого адаптерные белки, такие как Crb2, Ras-специфический ГТФ-активирующий белок (GAP) и фосфатидилинозитол (RI-3K), могут взаимодействовать с фосфотирозиновыми остатками и стимулировать последующую передачу сигнала, в том числе посредством сигнальных путей RAS-МАРК и PI-3-K-Akt. Природа лиганда РЭФР, а также корецептора, участвующего в димеризации, предопределяет то, какой сигнальный путь будет активирован и каким будет конечный клеточный ответ (Yarden and Slikowski, 2001).

Специфические механизмы

Цетуксимаб избирательно связывается с внеклеточным доменом РЭФР как конкурентный антагонист эндогенного лиганда (Harding and Burtness, 2005). Связывание цетуксимаба приводит к интернализации РЭФР, что обеспечивает эффективную отрицательную регуляцию РЭФР на поверхности клетки. В результате данные эффекты блокируют передачу сигнала, опосредованную РЭФР, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1 и проапоптическим процессам (Huang et al., 1999; Kiyota et al., 2002; Harding and Burtness, 2005). Также цетуксимаб оказывает влияние на зависимые от РЭФР программы транскрипции, что приводит к угнетению ангиогенеза, инвазии опухоли и ее способности к метастазированию (Harding and Burtness, 2005).

Доклинические исследования засвидетельствовали, что для цетуксимаба характерен синергизм действия при его сочетании с различными цитотоксическими препаратами, что усиливает подавление роста опухолей (Huang et al., 1999; Overholser et al., 2000). Указанный эффект наблюдается при сочетании с топотеканом (Hycamtin, GlaxoSmithKline, NC) (Ciardiello et al., 1999) и, что более важно, с иринотеканом (Prewett et al., 2002). Важно отметить, что сочетание цетуксимаба с иринотеканом также приводит к угнетению роста резистентных к иринотекану ксенотрансплантатов DLD-1 и HT-29, чего не удавалось достичь ни одним из данных препаратов в режиме монотерапии. По данным гистологического исследования, комбинация цетуксимаба с иринотеканом приводила к значительному некрозу опухоли, замедлению пролиферации клеток опухолей, активации апоптоза опухолевых клеток и уменьшению васкуляризации опухолей.

Цетуксимаб также повышает чувствительность к лучевой терапии (Huang et al., 1999). РЭФР можно активировать независимым от лиганда путем, что приводит к остановке клеточного цикла и запускает механизмы репарации ДНК. Однако в присутствии цетуксимаба подавляются механизмы ядерного экспорта РЭФР и последующей репарации ДНК после облучения, а кроме того, повышается радиочувствительность (Dittmann et al., 2005). Все перечисленные доклинические исследования свидетельствуют, что цетуксимаб восстанавливает чувствительность к цитотоксическим препаратам, а также повышает чувствительность к лучевой терапии.

Иммунные механизмы

Поскольку цетуксимаб является моноклональным антителом класса IgG, он также способен убивать опухолевые клетки путем зависимой от антитела клеточной цитотоксичности (ЗАКЦ). Специфичность цетуксимаба к РЭФР определяется зоной связывания антигена, тогда как зона Fc характерна для других иммуноглобулинов класса IgG1. После связывания с РЭФР зона Fc цетуксимаба остается открытой и ее могут распознавать рецепторы Fcγ (FcγR) на поверхности клеток-киллеров и других клеток иммунного ответа (Iannello and Ahmad, 2005). Как правило, FcγR прочно связываются с антителами классов IgG1 и IgG3, со средней эффективностью — с антителами класса IgG4, однако слабо связываются с антителами класса IgG2 (Goldsby et al., 2003). Следовательно, моноклональное антитело класса IgG1, такое как цетуксимаб, будет лучше стимулировать ЗАКЦ, чем антитело класса IgG2 (такое как панитумумаб). Доказана способность цетуксимаба активировать ЗАКЦ против линий клеток опухолей, его активность повышается по мере активации экспрессии РЭФР (Kawaguchi et al., 2007; Kurai et al., 2007).

ЗАКЦ регулируется несколькими изоформами FcγR, в том числе FcγRIIIa на природных киллерах и FcγRIIa на макрофагах. Исследования, основанные на клиническом эффекте генетического полиморфизма в обеих изоформах рецептора, стали доказательством клинического значения ЗАКЦ (van Sorge et al., 2003). Полиморфизм данных рецепторов обусловливает различную аффинность к их целевым доменам Fc, что может проявляться разной степенью активности ЗАКЦ и повлиять на конечный клинический ответ. В ряде исследований с применением IgG1 ритуксимаба у пациентов с фолликулярной лимфомой было засвидетельствовано, что определенный полиморфизм (FcγRIIIa-158V и FcγRIIa-131H) независимо связан с улучшением показателей частоты ответа и ВБП (Weng and Levy, 2003; Cartron et al., 2004).

Однако остается выяснить, влияет ли ЗАКЦ каким-либо образом на клиническую эффективность цетуксимаба. Жанг и соавторы (Zhang et al., 2007) недавно пытались выяснить, влияет ли полиморфизм FcγRIIa и FcγRIIIa на клинический ответ при монотерапии цетуксимабом в когорте 39 пациентов с мКРР, у которых предыдущие попытки химиотерапии иринотеканом и оксалиплатином являлись безуспешными. Анализ клинической эффективности (стабилизация болезни или частичный ответ), а также показателей средней ВБП и общей выживаемости свидетельствовал в пользу пациентов с генотипами FcγRIIa-131Н/Н и H/R в противовес пациентам с генотипом R/R; преимущества наблюдались также у пациентов с генотипами FcγRIIIa-158F/F и F/V в противовес пациентам с генотипом V/V. Если рассматривать оба генотипа вместе, показатели ВБП у пациентов с генотипами FcγRIIIa-158V/V или FcγRIIa-131R/R оказались значительно ниже, чем у остальных пациентов (1,1 в противовес 3,7 месяца, р = 0,004), у них также наблюдалась тенденция к сокращению общей выживаемости (2,3 в противовес 10,7 месяца, р = 0,093) (рисунок 1). Данные результаты свидетельствуют в пользу возможного влияния ЗАКЦ на клиническую эффективность цетуксимаба при мКРР, однако они отличаются от данных относительно ритуксимаба (препарат Rituxan компаний Genetech, Inc., CA и Biogen Idec Inc., MA) у пациентов с фолликулярной лимфомой. Это повышает вероятность того, что солидные опухоли реагируют на ЗАКЦ по-другому, чем гематологические опухоли, особенно при сравнении с лечением первой линии при лимфомах. Необходимы дополнительные исследования для более точного определения клинического значения ЗАКЦ в аспектах эффективности цетуксимаба.

img 1

По мере того, как объем знаний о роли РЭФР в процессах роста и прогрессирования опухолей продолжает накапливаться, увеличиваются шансы на лучшее понимание механизмов действия цетуксимаба, предопределяющих его клиническую эффективность при мКРР, а также при других солидных опухолях.

Клиническая эффективность

После изучения активности препарата на моделях ксенотрансплантатов цетуксимаб сначала исследовали в комбинации с цитотоксическими препаратами, в частности с иринотеканом. В настоящее время данная комбинация остается наиболее эффективной схемой, включающей цетуксимаб, у пациентов с мКРР, ранее получавших другое лечение. Целый ряд недавно завершенных или все еще продолжающихся одногрупповых и рандомизированных исследований позволит подробнее изучить профиль цетуксимаба как компонента комбинированных схем терапии без иринотекана, а также его эффективность у пациентов с мКРР, ранее не получавших лечения. Кроме того, была засвидетельствована эффективность цетуксимаба при раке головы и шеи и немелкоклеточном раке легких, однако данная тема выходит за пределы этого обзора (Rosell et al., 2004; Bonner et al., 2006; Kelly et al., 2006; Vermorken et al., 2007).

Ранние клинические исследования при резистентном мКРР

Первые клинические исследования цетуксимаба при мКРР проводились у пациентов, ранее получавших лечение иринотеканом (таблица 1). Несмотря на то, что данные исследования не являлись сравнительными, они создали прочное основание для клинической разработки упомянутого препарата, что привело к его официальному одобрению в Северной Америке и ЕС. Цетуксимаб вводился в стартовой дозе 400 мг/м2, в дальнейшем — по 250 мг/м2 в неделю. Данная схема остается стандартом лечения цетуксимабом в режиме монотерапии и в комбинации с другими препаратами.

Таблица 1. Исследование II фазы у пациентов с резистентным мКРР и экспрессией РЭФР (Saltz et al., 2001; Saltz et al., 2004; Cunningham et al., 2002; Lenz et al., 2006b; Souglakos et al., 2007)

Исследо-
вание
Лечение Пациенты (число) Опухоли, резистентные к ЧО (%) СБ (%) СПО (мес.) Средняя ВДП (мес.) СВ (мес.)
Saltz et al., 2004 Цетуксимаб 57 Иринотекану 10,5 35,1 4,2 1,4 6,4
Lenz et al., 2006 Цетуксимаб 346 Иринотекану, оксалиплатину, 5-ФУ 11,6 31,8 4,2 1,4а 6,6
Saltz et al., 2001 Цетуксимаб/ иринотекан 121 Иринотекану 17,4 30,6 2,8 НД НД
Cunningham et al., 2004 Цетуксимаб
Цетуксимаб/ иринотекан
111
218
Иринотекану 10,8
22,9
(р = 0,007)
21,6
32,6
4,2
5,7
1,5
4,1
(р < 0,001)
6,9
8,6
(р = 0,48)
Cunningham et al., 2004b Цетуксимаб
Цетуксимаб/ иринотекан
71
135
Иринотекану и оксалиплатину 8,5
22,2
(р = 0,01)
НД НД НД НД
Souglakos et al., 2007 Цетуксимаб капецитабин/ оксалиплатин 40 Иринотекану и оксалиплатину 20с 53 4,9 2,9 10,7

аСредняя выживаемость без прогрессирования болезни. bПодгрупповой анализ. cВключая 1 пациента с полным ответом (2,5%).

Сокращения. ЧО — частичный ответ; СБ — стабилизация болезни; СПО — средняя продолжительность ответа; ВДП — время до прогрессирования; СВ — средняя выживаемость.

Зальтз и соавторы (Saltz et al., 2004) изучали эффективность монотерапии цетуксимабом у 57 пациентов с мКРР и положительным статусом РЭФР после безуспешных попыток лечения иринотеканом. Частичный ответ наблюдался у 5 пациентов (9%), тогда как минимального ответа или стабилизации болезни удалось достичь еще у 20 пациентов (35%). Среднее время до прогрессирования опухоли составляло 1,4 месяца, а средняя выживаемость с момента начала терапии цетуксимабом достигала 6,4 месяца. Совсем недавно Ленз и соавторы (Lenz et al., 2006) изучали эффективность монотерапии цетуксимабом у 346 больных мКРР с положительным статусом РЭФР и резистентностью к иринотекану, оксалиплатину и фторпиримидинам. У 40 пациентов (12%) наблюдался частичный ответ, а еще у 110 пациентов (32%) удалось достичь стабилизации болезни. Средняя выживаемость составила 6,6 месяца (95% ДИ: 5,6–7,6 месяца), а 27,4% пациентов прожили более 1 года.

Данные исследования засвидетельствовали эффективность цетуксимаба в режиме монотерапии. Однако при резистентном мКРР цетуксимаб намного эффективнее в комбинации с иринотеканом. Каннингем и соавторы (Cunnigham et al., 2004) рандомизировали 329 пациентов с мКРР и экспрессией РЭФР, у которых предшествующее лечение иринотеканом являлось безуспешным, в группу лечения цетуксимаб + иринотекан либо в группу монотерапии цетуксимабом в соотношении 2:1. Иринотекан применялся в той же комбинации и по схеме, ранее оказавшейся неэффективной. У пациентов, получавших цетуксимаб в комбинации с иринотеканом, частота ответа на лечение оказалась существенно выше (23% в противовес 11%, р = 0,007), показатели контроля заболевания — лучше (56% в противовес 32%, р < 0,001), а время до прогрессирования заболевания — дольше (4,1 в противовес 1,5 месяца, р < 0,001) по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию цетуксимабом. Следует отметить, что цетуксимаб продемонстрировал подобную эффективность в подгруппе 206 пациентов, у которых предшествующие попытки лечения иринотеканом и оксалиплтином являлись безуспешными: частота ответа составляла 22% при применении цетуксимаба с иринотеканом в противовес 9% на фоне монотерапии цетуксимабом (р = 0,01). Однако показатели средней выживаемости существенно не отличалась между группами лечения, хотя в абсолютных числах она оказалась дольше у пациентов группы цетуксимаб + иринотекан (8,6 в противовес 6,9 месяца). В одногрупповых исследованиях были получены практически одинаковые результаты применения комбинированных схем с цетуксимабом. Зальтз и соавторы (Saltz et al., 2001) получили частоту ответа 17% при лечении комбинацией цетуксимаба с иринотеканом в исследовании 127 пациентов с резистентным к иринотекану мКРР, а Суглакос и соавторы (Souglakos et al., 2007) наблюдали частоту ответа 20% при сочетании цетуксимаба с капецитабином (препарат Xeloda компании Roche Laboratories Inc., NJ) и оксалиплатином у пациентов с мКРР, резистентным к оксалиплатину и иринотекану.

Данные результаты касались в основном пациентов, ранее получавших различные виды терапии (отметим, что, хотя в исследовании Каннингема (Cunningham) для участия требовалось лишь предыдущее лечение иринотеканом, свыше 70% пациентов получали 2 и более схем лечения до включения в исследование), однако они подтвердили несколько значимых фактов, ставших основой современной стратегии лечения цетуксимабом при мКРР и включения препарата в схемы традиционной химиотерапии (Cunningham et al., 2004). Во-первых, комбинация иринотекана с цетуксимабом является одной из наиболее эффективных схем лечения пациентов, ранее многократно получавших лечение по различным схемам. Во-вторых, более высокая активность данной комбинации по сравнению с монотерапией цетуксимабом даже у пациентов с резистентностью (отсутствием ответа) к иринотекану свидетельствует о том, что химиочувствительность к иринотекану можно восстановить путем комбинации указанного препарата с цетуксимабом. В-третьих, цетуксимаб засвидетельствовал подобную активность у пациентов, ранее получавших только иринотекан либо иринотекан с оксалиплатином, что свидетельствует о способности препарата сохранять свою активность при мКРР в схемах лечения последних линий. В-четвертых, в данных исследованиях степень экспрессии РЭФР, определявшаяся по проценту клеток с экспрессией РЭФР или по максимальной интенсивности окраски на клетку, не коррелировала с клинической эффективностью цетуксимаба (Cunningham et al., 2004; Lenz et al., 2006). Кроме того, Чанг и соавторы (Chung et al., 2005) ретроспективно идентифицировали 16 пациентов с рефрактерным к иринотекану мКРР и отрицательным статусом РЭФР, получавших цетуксимаб на протяжении первых трех месяцев после его появления на рынке. Четырнадцать пациентов было пролечено цетуксимабом в сочетании с иринотеканом, двое пациентов — только цетуксимабом. В результате 4 пациента (25%) ответило на лечение, что не отличается от показателей частоты ответа у больных с положительным статусом РЭФР в исследованиях II фазы, о которых упоминалось выше. Данные результаты свидетельствуют о том, что экспрессия РЭФР не является адекватным критерием для отбора кандидатов на лечение цетуксимабом, а также подчеркивают необходимость в избирательном биомаркере, который позволит прогнозировать вероятность ответа на лечение.

Монотерапия цетуксимабом в противовес НСЛ у пациентов с полирезистентностью

В подтверждение роли монотерапии цетуксимабом как терапии “спасения” после применения нескольких различных схем лечения в недавно опубликованном исследовании III фазы были продемонстрированы преимущества в выживаемости при лечении цетуксимабом по сравнению с наилучшим симптоматическим лечением (НСЛ) у пациентов с полимедикаментозной резистентностью. Группа клинических исследований национального института рака Канады (NCIC) в сотрудничестве с Австрало-азиатской группой желудочно-кишечных исследований провели исследование III фазы (NCIC 017) с целью сравнения монотерапии цетуксимабом с НСЛ у 572 пациентов с мКРР и экспрессией РЭФР, ранее получавших 5-ФУ или другие ингибиторы тимидилатсинтазы и не отреагировавших на лечение оксалиплатином или иринотеканом (Jonker et al., 2007). В исследовательских центрах пациенты подвергались оценке по показателю общего состояния согласно шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (0–1 в противовес 2) с последующей рандомизацией в группы лечения цетуксимабом плюс НСЛ или только НСЛ. Первичным конечным показателем являлась общая выживаемость. В целом, 82% пациентов ранее получали, как минимум, 3 схемы химиотерапии. Лечение цетуксимабом сопровождалось значительным возрастанием частоты объективного ответа по сравнению с НСЛ (6,6% в противовес 0%; Р < 0,0001), а также позволило большей части пациентов достичь стабилизации болезни (29,6% в противовес 10,2%). Важно отметить, что добавление цетуксимаба к НСЛ обеспечивало значительное продление средней выживаемости по сравнению только с НСЛ (6,1 в противовес 4,6 месяца; КР = 0,77; 95% ДИ: 0,64–0,92; р = 0,005), как и время до прогрессирования опухоли (КР = 0,68; 95% ДИ: 0,57–0,80; р < 0,0001). Процент пациентов, проживших 6 и 12 месяцев, составил соответственно 50% и 21% в группе применения цетуксимаба и соответственно 33% и 16% в группе только симптоматического лечения. Следует подчеркнуть, что указанные эффекты цетуксимаба оставались статистически достоверными даже после коррекции относительно потенциальных прогностических факторов, предусмотренных протоколом исследования (соответственно р = 0,014 и р = 0,0002). Таким образом, в исследовании NCIC 017 подтвердилась эффективность монотерапии цетуксимабом у пациентов с мКРР и полирезистентностью, данный проект стал первым исследованием, засвидетельствовавшим преимущества с точки зрения выживаемости при лечении анти-РЭФР препаратом при указанной патологии.

Цетуксимаб в комбинации с иринотеканом после безуспешного лечения по схеме FOLFOX

Как уже обсуждалось ранее, на момент официального одобрения цетуксимаба FDA (и EMEA) было доказана эффективность комбинации данного препарата с иринотеканом после безуспешного лечения иринотеканом, однако не хватало достоверных сравнительных данных, доказывающих пользу дополнения данной схемы лечения цетуксимабом. Исследование ЕРІС (Эрбитукс плюс иринотекан при колоректальном раке) было спланировано с целью сравнения лечения комбинацией цетуксимаба и иринотекана с монотерапией иринотеканом при терапии второй линии у пациентов с мКРР, ранее не принимавших иринотекан и у которых предыдущее лечение по схеме FOLFOX оказалось безуспешным (Sobrero, 2007). В качестве сравнения применялась монотерапия цетуксимабом, поскольку на момент начала исследования ЕРІС она являлась стандартном лечения в данной клинической ситуации. Всего в исследовательских центрах было отобрано 1298 пациентов с мКРР и положительным статусом РЭФР с распределением по показателю общего статуса по шкале ECOG и последующей рандомизацией в группы лечения комбинацией цетуксимаба с иринотеканом либо группу монотерапии иринотеканом. Иринотекан назначали в дозе 350 мг/м2 каждые 3 недели, а цетуксимаб применяли в стандартной дозировке (стартовая доза 400 мг/м2, с последующим снижением до 250 мг/м2 еженедельно). Добавление цетуксимаба обеспечило преимущества перед монотерапией иринотеканом, поскольку это сопровождалось существенным улучшением показателей ВБП (4,0 в противовес 2,6 месяца; КР = 0,69; 95% ДИ: 0,62–0,78; р ≤ 0,0001) и повышением частоты ответа на лечение (16,4% в противовес 4,2%; р < 0,0001). Важно отметить, что добавление цетуксимаба не сопровождается усугублением токсичности, за исключением развития угревой сыпи на коже.

Несмотря на положительные изменения вторичных конечных результатов, не удалось достичь улучшения первичного конечного результата — общей выживаемости. Средняя выживаемость оказалась подобной в группах лечения (10,7 месяца в противовес 10,0 месяца; КР = 0,975; 95,03% ДИ: 0,85–1,11; р = 0,71), что, на первый взгляд, нивелировало положительные выводы, которые можно было сделать после анализа вторичных конечных результатов. Однако такое отсутствие разности является вероятной причиной несбалансированности групп по лечению на момент завершения исследования. Поскольку комбинация цетуксимаба с иринотеканом стала стандартом лечения пациентов после безуспешной терапии иринотеканом, около половины пациентов (приблизительно 40%) группы сравнения в дальнейшем получали именно эту комбинацию (являвшуюся фактически экспериментальным лечением в данном исследовании) после завершения участия в исследовании после прогрессирования болезни (Sobrero, 2007).

Помимо интерпретации приведенных результатов по показателям эффективности цетуксимаба, данное исследование также акцентирует внимание на проблемах планирования клинических исследований и выбора конечных результатов в такой перспективной сфере, как мКРР. Хотя продление выживаемости, бесспорно, является важнейшей клинической целью, остается спорным вопросом, является ли средняя выживаемость (а не ВБП) точной мерой клинической эффективности для препарата первой или второй линий лечения мКРР. В зависимости от терапевтической ситуации надежность показателей средней выживаемости как конечных результатов может снижаться под влиянием значимых факторов, находящихся за пределами контроля дизайна исследования, тогда как ВБП вероятнее отражает только изменения, контролированные протоколом, и является адекватным показателем для демонстрации клинических преимуществ одной схемы перед другой.

Добавление цетуксимаба к лечению мКРР первой линии

Базируясь на эффективности цетуксимаба при резистентном мКРР, было также проведено несколько исследований с целью выяснения того, обеспечит ли добавление цетуксимаба к схемам первой линии улучшение результатов лечения пациентов (таблица 2). В исследовании CRYSTAL цетуксимаб добавляли к схеме FOLFIRI, являвшейся одной из стандартных схем лечения первой линии. Всего 1220 пациентов с нелеченным мКРР и экспрессией РЭФР были рандомизированы в группу лечения цетуксимабом плюс FOLFIRI либо в группу лечения исключительно по схеме FOLFIRI. Конечные результаты исследования CRYSTAL, представленные недавно на 48 ежегодном конгрессе ASCO, свидетельствуют, что добавление цетуксимаба к схеме FOLFIRI значительно улучшает ВБП (с 8,0 до 8,9 месяцев, р = 0,036) и повышает частоту ответа (с 38,7 до 46,9%, р = 0,005) по сравнению со схемой FOLFIRI (Van Cutsem, 2007). Кроме того, при анализе по подгруппам лучшие показатели ВБП были получены у пациентов с метастазами только в печень (11,4 месяца в группе, получавшей Эрбитукс, и 9,2 месяца в контрольной группе); в этой же подгруппе риск роста и распространения метастатического колоректального рака уменьшился на 36%. Среди пациентов с метастазами только в печень доля выполнения радикальных резекций, увеличивающая шансы на выживание, в группе Эрбитукса более чем вдвое превышала аналогичный показатель в группе FOLFIRI (10% и 4,5%, соответственно). В общей популяции добавление цетуксимаба к схеме FOLFIRI почти втрое увеличивало частоту полных резекций. Статистическая достоверность этого результата была очень высокой. Полное хирургическое удаление новообразования было выполнено у 26 (4,3%) пациентов в группе цетуксимаба и FOLFIRI и только у 9 (1,5%) пациентов в группе FOLFIRI (р = 0,0034). Данные результаты свидетельствуют об эффективности цетуксимаба в лечении первой линии мКРР и его особенной ценности у пациентов с сопутствующим поражением печени.

Таблица 2. Клинические исследования цетуксимаба в лечении первой линии у пациентов с мКРР и экспрессией РЭФР (Folprecht et al., 2006; Venook et al., 2005b; Van Cutsem, 2007; Andre et al., 2007)

Исследование Лечение Пациенты ОО (%) СБ (%) ВБП (мес.) СВ (мес.)
CRYSTAL FOLFIRIa FOLFIRI + цетуксимаб 609
608
38,7
46,9
НД 8
8,9
Исследование продолжается
Andre et al., 2007 FOLFOX-4b + цетуксимаб 43 77 18 12,3 30,0 (17,8, 33,8)
Folprecht et al., 2006 Иринотекан/5-ФУe + цетуксимаб 21 67 29 9,9 33 (20 до ?)

aСхема FOLFIRI состояла из иринотекана 180 мг/м2, фолината кальция 400 мг/м2 и 5-ФУ в дозе 400 мг/м2 для болюсного введения с последующей длительной инфузией в дозе 2400 мг/м2 на протяжении 46 ч каждые 2 недели. bСхема FOLFOX-4 складалась з оксаліплатину 85 мг/м2 в день 1 плюс фолінат кальцію 200 мг/м2 і 5-ФУ в дозі 400 мг/м2 болюсним введенням з подальшою тривалою інфузією в дозі 600 мг/м2 протягом 22 год. в день 1 і 2 кожні 2 тижні. Схема FOLFOX-4 состояла из оксалиплатина 85 мг/м2 в день 1 плюс фолинат кальция 200 мг/м2 и 5-ФУ в дозе 400 мг/м2 для болюсного введения с последующей длительной инфузией в дозе 600 мг/м2 на протяжении 22 ч в день 1 и 2 каждые 2 недели. cПредварительные результаты. dСхема FOLFOX-4 состояла из оксалиплатина 85 мг/м2, фолината кальция 400 мг/м2 и 5-ФУ в дозе 400 мг/м2 для болюсного введения с последующей длительной инфузией в дозе 2400 мг/м2 на протяжении 46 ч каждые 2 недели. eИринотекан 80 мг/м2, фолинат кальция 500 мг/м2 и 5-ФУ в дозе 1500 мг/м2 (n = 6) или 2000 мг/м2 (n = 15) в виде длительной инфузии на протяжении 24 ч в неделю в течение 6 недель каждые 50 дней. Сокращения. ОО — общий ответ; СБ — стабилизация болезни; ВБП — виживание без прогрессирования; СВ — средняя выживаемость.

Помимо этого, в нескольких исследованиях меньшего масштаба при добавлении цетуксимаба к схеме FOLFOX первой линии также были получены положительные результаты. Андре и соавторы (Andre et al., 2007) назначали цетуксимаб в комбинации со схемой FOLFOX-4 (оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 в день 1 плюс фолинат кальция в дозе 200 мг/м2 и 5-ФУ в дозе 400 мг/м2 болюсно с последующей инфузией по 600 мг/м2 на протяжении 22 часов в дни 1 и 2 каждые 2 недели) 43 пациентам с мКРР и положительным статусом РЭФР. Объективный ответ подтвердился у 33 пациентов (77%). Средняя ВБП составляла 12 месяцев, а средняя выживаемость — 30 месяцев (95% ДИ: от 17,8 до 33,8 месяцев) при контрольном наблюдении 30,5 месяца. Важно отметить, что 10 пациентов (23%) с первично нерезектабельными метастазами (8 в печень, 1 в легкие и 1 в надпочечник) в дальнейшем были радикально прооперированы по методу радикальной резекции метастазов в 9 случаях. Непредвиденных токсических эффектов не наблюдалось. Первичные результаты исследования II фазы OPUS (Bokemeyer, 2007), в котором сравнивалась эффективность схемы FOLFOX (на основе оксалиплатина) с цетуксимабом или без него у 337 пациентов с нелеченным мКРР, совпадают с описанными благоприятными выводами, подтверждая разность частоты ответа (уменьшение размеров опухоли на 50% и более) в пользу цетуксимаба (45,6% в противовес 35,7%). Фолпрехт и соавторы (Folprecht et al., 2006) опубликовали подобные результаты в исследовании 21 пациента с мКРР и экспрессией РЭФР, получавших цетуксимаб в комбинации с еженедельным введением иринотекана и инфузионного 5-ФУ в низких или высоких дозах. Средняя выживаемость составляла 33 месяца, а 4 пациента (19%) в дальнейшем были радикально прооперированы.

В целом, эти исследования по терапии первой линии мКРР демонстрируют, что добавленный к современной стандартной схеме химиотерапии Эрбитукс значительно уселичивает процент ответа и частоту выполнения радикальных резекций, что, в свою очередь, значительно увеличивает шансы пациентов с мКРР на выживание.

Комбинация биологических препаратов

Другим интересным направлением терапевтического использования цетуксимаба при мКРР является сочетание активности двух биологических препаратов, эффективных при мКРР, — цетуксимаба и бевацизумаба, имеющее четкое механистическое обоснование. Биохимический путь РЭФР контролирует выработку СЭФР (и других ангиогенных факторов) в клетках, а действие, направленное одновременно на оба маркера, может обеспечить более мощный противоопухолевый эффект. Возможность применения двух моноклональных антител в комбинации изучалась в исследовании BOND-2 на материале кандидатов на лечение цетуксимабом. В данном исследовании II фазы 74 пациента с мКРР и резистентностью к иринотекану были рандомизированы в группу лечения цетуксимабом, бевацизумабом и иринотеканом либо цетуксимабом и бевацизумабом (Saltz et al., 2005). Пациенты ранее не получали цетуксимаб или бевацизумаб, а экспрессия РЭФР не являлась обязательным критерием. Бевацизумаб применяли в дозе 5 мг/кг через неделю, а иринотекан назначали в той же дозе и схеме, что и до участия в исследовании. Важно отметить, что добавление иринотекана приводило к повышению эффективности у пациентов с прогрессией после лечения по схеме с иринотеканом. Кроме того, добавление бевацизумаба сопровождалось повышением частоты ответа и удлинением времени до прогрессирования болезни по сравнению с пациентами, получавшими цетуксимаб/иринотекан либо цетуксимаб в режиме монотерапии (таблица 3) (Saltz et al., 2005). Зарегистрированные токсические эффекты отражали профиль побочных явлений, характерный для каждого препарата в отдельности, доказательств повышения токсичности при добавлении бевацизумаба получено не было. Фармакогеномный анализ выявил полиморфизм генов, вовлеченных в процесс ангиогенеза, биохимический путь РЭФР и репарации ДНК, которые могут являться потенциальными маркерами клинического эффекта у пациентов с мКРР, получающих оба биологических препарата (Lenz et al., 2007). Таким образом, результаты исследования BOND-2 позволяют создать гипотезу и обеспечить первичные доказательства клинической целесообразности комбинации цетуксимаба с бевацизумабом при лечении пациентов с резистентностью к бевацизумабу.

Таблица 3. Влияние добавления бевацизумаба к комбинации цетуксимаб/иринотекан и цетуксимаба у пациентов с мКРР, резистентным к иринотекану: сравнение результатов исследования BOND-2 с историческим контролем (Saltz et al., 2005)

Частота ответа Время до прогрессирования
% Коэффициент Р Месяцы Коэффициент Р
Цетуксимаб/иринотекан + бевацизумаб 38 0,03 8,5 < 0,01
Цетуксимаб/иринотекан (исторический контроль) 23 4,0
Цетуксимаб + бевацизумаб 23 0,05 6,9 < 0,01
Цетуксимаб (исторический контроль) 11 1,5

Следующим шагом является изучение эффективности комбинации цетуксимаб-бувацизумаб у нелеченных пациентов, для которых бевацизумаб уже является частью стандартной схемы терапии. Исследование GALGB/SWOG 80405 запланировано для определения оптимальной комбинации данных биологических препаратов в первой линии лечения мКРР. Сначала врачи назначат пациентам химиотерапию FOLFOX или FOLFIRI, а затем больные будут распределены по методу рандомизации в группы лечения цетуксимабом, бевацизумабом или комбинацией указанных препаратов. Первичным конечным результатом в данном исследовании является общая выживаемость, а вторичными результатами — частота ответа, ВБП, продолжительность ответа и время до прогрессирования. Кроме того, в данном исследовании будут изучать, какая схема, вероятнее всего, позволит провести пациентам радикальную хирургическую резекцию метастазов после химиотерапии. Запланировано включить в исследование 2289 пациентов (Venook et al., 2006a). Исследование CAIRO2, спонсируемое Голландской группой по изучению колоректального рака, представляет собой другое рандомизированное исследование III фазы, в котором оценивается возможность продления ВБП путем добавления цетуксимаба к схеме химиотерапии капецитабином, оксалиплатином и бевацизумабом в противовес аналогичной схеме терапии без цетуксимаба у нелеченных пациентов с мКРР. Запланирован набор 750 пациентов (Punt, 2005). Вполне вероятно, что пациенты получат пользу от разных комбинаций химиотерапии и биологических препаратов. Основным будет обнаружение факторов, позволяющих спрогнозировать ответ пациентов на разные схемы лечения.

Цетуксимаб на ранних этапах лечения болезни: периоперационное применение

Способность цетуксимаба повышать частоту ответа у пациентов с метастазами также очень важна, поскольку позволяет в корне изменить стратегию лечения некоторых пациентов. Ранее полученные данные свидетельствуют, что применение цетуксимаба у нелеченных пациентов с мКРР может “снизить” стадию болезни и позволить провести радикальную хирургическую резекцию метастазов. Например, как уже упоминалось выше, частота резекции R0 достигла 23% у случайных пациентов, получавших цетуксимаб и химиотерапию FOLFOX-4, и 25% у пациентов, получавших цетуксимаб и схемы химиотерапии с 5-ФУ/иринотеканом (Folprecht, 2006; Andre et al., 2007).

Продолжаются исследования по оценке целесообразности применения цетуксимаба на ранних этапах лечения болезни, то есть в схемах адъювантной и неоадъювантной терапии. Гофайнз и соавторы (Hofheіnz et al., 2006) продемонстрировали, что добавление цетуксимаба к неоадъювантной схеме, включающей капецитабин, иринотекан и лучевую терапию, целесообразно у пациентов с местно распространенным раком прямой кишки. Из 19 пациентов, перенесших операцию, уменьшение количества вовлеченных лимфатических узлов было выявлено у 12, а уменьшение размера первичной опухоли — у 8 пациентов. Полной регрессии опухоли удалось достичь у 5 пациентов, а у 6 других пациентов были найдены лишь микроскопические очаги опухоли в фиброзной ткани. Макиелс и соавторы (Mackiels et al., 2007) выявили патогистологический регресс у 14 из 37 пациентов (38%) с распространенным или метастатическим раком прямой кишки после неоадъювантного лечения цетуксимабом, капецитабином и лучевой терапией. С механистической точки зрения, а также в свете безопасности цетуксимаб может быть оптимальным препаратом в периоперационном лечении, поскольку РЭФР не вовлечен в процессы регенерации печени и цетуксимаб не влияет на скорость заживления ран.

Альтернативные схемы дозирования

Цетуксимаб все еще применяется в еженедельной схеме, он вводится в комбинации с химиотерапией FOLFOX и FOLFIRI каждые две недели, однако можно оптимизировать дополнительные альтернативные схемы введения для большей гибкости дозирования и лучшего сочетания с данными цитотоксическими схемами. Стандартная схема лечения цетуксимабом подразумевает введение в стартовой дозе 400 мг/м2 с последующим переходом на 250 мг/м2 еженедельно. Однако, учитывая длинный период полувыведения препарата (405 дней в стабильном состоянии, согласно REBITUX PI, 2007), можно вводить цетуксимаб каждые 2 недели, чтобы сделать лечение удобнее для пациентов. Табернеро и соавторы (Tabernero et al., 2006) опубликовали предварительные результаты исследования І фазы, в котором 20 пациентов с мКРР получали цетуксимаб по 400 или 500 мг/м2 каждые 2 недели на протяжении 6 недель в режиме монотерапии, а затем — в комбинации с химиотерапией FOLFIRI. Не было зарегистрировано случаев токсичности, которая бы потребовала снижения дозы. В стабильном состоянии фармакокинетика цетуксимаба при введении в дозе 500 мг/м2 каждые 2 недели была подобной таковой при стандартном еженедельном введении. Предварительные результаты продемонстрировали отсутствие существенной разности между двумя схемами терапии в степени угнетения сигнальной системы РЭФР кожи.

Пфайфер и соавторы (Pfeiffer et al., 2007) оценивали эффективность схемы лечения третьей линии цетуксимабом и иринотеканом каждые 2 недели у 40 пациентов с мКРР и медикаментозной полирезистентностью. Цетуксимаб назначали в стартовой дозе 400 мг/м2, через неделю — в дозе 250 мг/м2, а в дальнейшем — в виде инфузии по 500 мг/м2 на протяжении 100 минут. Иринотекан в дозе 180 мг/м2 вводили каждые 2 недели начиная с 30 минут после окончания инфузии цетуксимаба. Применение комбинации иринотекан + цетуксимаб каждые 2 недели сопровождалось частотой ответа 23%, среднее время до прогрессирования болезни составляло 4,7 месяца. Среднюю выживаемость невозможно рассчитать при длительности контрольного наблюдения 6 месяцев. Приведенные результаты однозначно свидетельствуют в пользу целесообразности введения цетуксимаба каждые 2 недели без снижения эффективности. Тем не менее, необходимо все-таки дополнительно исследовать эффективность схемы введения цетуксимаба каждые 2 недели до рутинного использования ее в практике.

Прогностические маркеры

По данным исследований, уже описанных в настоящей статье, одним из направлений клинической разработки цетуксимаба, которое требует дальнейшего изучения, является усовершенствование методик отбора пациентов на лечение. В первые клинические испытания цетуксимаба включали пациентов с мКРР и положительным статусом РЭФР на основании иммуногистохимического исследования, однако результаты засвидетельствовали, что клинический ответ и выживаемость не зависят от экспрессии РЭФР. Существуют пациенты, реагирующие на лечение даже при отсутствии экспрессии РЭФР, в то же время многие пациенты не реагируют на терапию даже при высокой степени экспрессии РЭФР. Это подчеркивает необходимость идентификации факторов, позволяющих прогнозировать ответ на лечение или резистентность к цетуксимабу. В последних исследованиях были выявлены потенциальные прогностические факторы, хотя ни один из них не использовался для проспективного отбора пациентов для участия в клинических исследованиях. Учитывая все это, еще рано оценивать значение данных факторов в клинической практике.

Лиевр и соавторы (Lievre et al., 2006) недавно засвидетельствовали, что опухоли с мутацией гена K-ras связаны с резистентностью к цетуксимабу. В данном исследовании 11 из 30 пациентов (37%) ответили на лечение цетуксимабом, который, как правило, вводился в сочетании с монотерапией иринотеканом (75%) пациентам с полирезистентностью (80%). Ни у одного из пациентов, отреагировавших на лечение цетуксимабом, и у 13-ти из 19-ти пациентов, не ответивших на лечение, имелись опухоли с мутацией гена K-ras (р = 0,0003). Подобные результаты были получены другими авторами (Di Fiore et al., 2007; De Roock et al., 2007). В данных исследованиях было засвидетельствовано, что мутации гена K-ras позволяют спрогнозировать резистентность к цетуксимабу соответственно у 59 и 37 пациентов. У всех пациентов, отреагировавших на лечение цетуксимабом, имелись опухоли с мутациями гена K-ras; кроме того, Ди Фиоре и соавторам (Di Fiore et al., 2007) удалось задокументировать тесную взаимосвязь мутаций гена K-ras и сокращения времени до прогрессирования заболевания (3 в противовес 5,5 месяца для гена K-ras “дикого типа”, р = 0,015).

Валлбомер и соавторы (Vallbohmer et al., 2005b) пытались выяснить, связана ли экспрессия мРНК РЭФР и 4 других генов, вовлеченных в сигнальную систему РЭФР (циклин D1, циклооксигеназа-2, СЭФР и ИЛ-8), с клиническими результатами монотерапии цетуксимабом в группе 39 пациентов с мКРР и резистентностью к иринотекану и оксалиплатину. Экспрессия СЭФР была единственным прогностическим фактором ответа на лечение цетуксимабом, причем высокая экспрессия гена свидетельствовала о прогрессии заболевания (р = 0,038). Ни один из перечисленных факторов не позволял спрогнозировать выживаемость в когорте испытуемых, хотя сочетание низкой экспрессии РЭФР, циклооксигеназы-2 и ИЛ-8 сопровождалась существенным продлением выживаемости по сравнению с высокими уровнями экспрессии любого из этих генов (13,5 в противовес 2,3 месяца; р = 0,028). Данная взаимосвязь не зависела от токсических побочных эффектов со стороны кожи, которые также коррелирует с ответом на лечение цетуксимабом, и будет предметом подробного обсуждения в следующем разделе.

С учетом приведенных данных можно предположить, например, что пациенты с мутациями K-ras должны получать схемы терапии без цетуксимаба (например с бевацизумабом), тогда как больным без подобных мутаций следует назначать схемы с цетуксимабом. На сегодня не существует надежных методов для принятия подобного решения.

Переносимость

Дерматологическая токсичность

Угревая сыпь возникает при лечении всеми ингибиторами РЭФР, представляя собой наиболее распространенный токсический эффект, наблюдающийся во время лечения цетуксимабом. Частота угревой сыпи в крупномасштабных исследованиях цетуксимаба III фазы у пациентов с мКРР составляет от 78 до 88%, а у большинства данный побочный эффект не превышал 1 или 2 степени тяжести согласно критериям общей токсичности Национального института рака (Jonker et al., 2007; Sobrero et al., 2007). Примерно 10% случаев являлись тяжелыми. Для сыпи характерен эритематозный пустулярный/папулярный вид, с локализацией, аналогичной вульгарным угрям, — на верхней половине тела (лицо, шея, скальп, грудная клетка и верхняя часть спины) (Lenz, 2006; Hu et al., 2007). Могут также присоединяться зуд кожи, повреждение ногтей и нарушение роста волос. Сыпь, как правило, появляется на протяжении первых 2–3 недель лечения цетуксимабом, позже наступает пик ее интенсивности, и в дальнейшем она угасает или исчезает на фоне продолжения лечения (Lenz et al., 2006).

В основном, легкая сыпь эффективно устраняется обычными средствами для ухода за кожей (увлажняющими кремами, мягким мылом), в более тяжелых случаях для лечения используются местные и/или пероральные антибиотики, а при наличии зуда — также антигистаминные препараты (ERBITUX PI, 2006; Hu et al., 2007). Появление тяжелой сыпи требует снижения дозы цетуксимаба. За пациентами с дерматологическими токсическими эффектами следует наблюдать, чтобы не допустить развития инфекционных или воспалительных осложнений, и при их возникновении немедленно начать соответствующее лечение (ERBITUX PI, 2006). На сегодня отсутствуют сообщения о случаях тяжелых септических осложнений при сыпи в результате применения цетуксимаба.

Данный токсический эффект, очевидно, непосредственно связан с биологической активностью цетуксимаба. РЭФР имеется на эпидермальных кератиноцитах и волосяных фолликулах, и ученые считают, что он играет роль в поддержании целостности кожи и гомеостазе фолликулов (Lenz, 2006; Hu et al., 2007). Соответственно, блокировка данных эффектов может приводить к развитию угревидных изменений на коже, имеющих фолликулярную локализацию. Важно отметить, что интенсивность угревидной сыпи коррелирует с клинической эффективностью цетуксимаба и может быть маркером противоопухолевой активности препарата (Prez-Soler and Saltz, 2005).

С целью изучения такой гипотезы в исследовании EVEREST пациенты с мКРР и резистентностью к иринотекану, не имевшие кожных реакций или имевшие данные реакции, но их тяжесть была небольшой после первых 3 недель лечения цетусимабом и иринотеканом, были рандомизированы в группы продолжения лечения цетуксимабом по стандартной схеме (то есть 250 мг/м2 еженедельно) или группу повышения дозы цетуксимаба в комбинации с иринотеканом. Во второй группе дозу цетуксимаба увеличивали с интервалом 50 мг/м2 каждые 2 недели до развития токсичности 3 степени, ответа опухоли или достижения максимальной дозы 500 мг/м2. В целом было включено 166 пациентов; 89 пациентов были рандомизированы в протокол исследования, а остальные 77 пациентов не были включены, поскольку они не соответствовали критериям рандомизации (преимущественно в связи с наличием токсической кожной реакции 3 степени или выше после первых 3 недель), они получали стандартную схему (Van Gutsem et al., 2007).

В группе повышения дозы 24 из 44 пациентов (55%) достигли максимальной дозы цетуксимаба 500 мг/м2. Кожные реакции 3 степени наблюдали чаще в группе повышения дозы, чем в группе применения стандартной схемы (9% в противовес 0%), их частота была подобной частоте в группе пациентов, не соответствовавших критериям рандомизации (12%). Как и допускали, частота ответа на лечение была выше в группе повышения дозы сравнительно с группой применения стандартной схемы приема цетуксимаба (30% в противовес 13%), и данный показатель был подобен частоте ответа в группе пациентов, не соответствовавших критериям рандомизации, с кожными токсическими эффектами 2 или более степени тяжести (34%). Другие токсические эффекты 3/4 степени тяжести (например понос, общая слабость, боль в животе и гипомагнезиемия) регистрировали чаще в группе повышения дозы цетуксимаба, что может быть следствием большей длительности лечения, а не большей дозы препарата (Van Gutsem et al., 2007). В исследовании EVEREST было продемонстрировано, что повышение дозы до уровня 500 мг/м2 является реалистичным у пациентов с отсутствием интенсивной сыпи в начале лечения, в результате чего чаще развиваются кожные реакции 3 степени тяжести, что коррелирует с повышением частоты ответа на лечение. Таким образом, в исследовании EVEREST были получены дополнительные доказательства существования связи между кожной токсичностью и клинической эффективностью.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции могут развиваться во время лечения моноклональными антителами и цитотоксическими средствами (Lenz, 2006). В клинических исследованиях тяжелые инфузионные реакции развивались у 3% пациентов при лечении цетуксимабом, примерно 90% таких случаев возникало во время введения первой дозы препарата (ERBITUX PI, 2006), хотя в последующих исследованиях частота тяжелых инфузионных реакций уменьшилась до 1,5% (Sobrero et al., 2007). Для тяжелых инфузионных реакций характерно быстрое начало анафилактической реакции (обструкция дыхательных путей, крапивница, падение давления и/или остановка сердца), при этом следует немедленно прекратить введение цетуксимаба и предпринять мероприятия по интенсивной терапии. Поскольку у некоторых пациентов тяжелые инфузионные реакции могут развиваться позже в процессе лечения, за пациентами следует наблюдать как минимум на протяжении 1 часа после каждой инфузии цетуксимаба, а у пациентов с легкими реакциями на протяжении еще более длительного периода времени (ERBITUX PI, 2006). Необходимо иметь под рукой соответствующие препараты, включая адреналин, кортикостероидные препараты, антигистаминные препараты для внутривенного введения, бронходилататоры и кислород, а об их применении следует думать в зависимости от степени тяжести реакции.

Лечение инфузионных реакций на введение цетуксимаба аналогично таковому при инфузионных реакциях на введение других препаратов. Рекомендуется выполнять премедикацию внутривенным дифенгидрамином или эквивалентным антигистаминным препаратом (ERBITUX PI, 2006). Поскольку антигистаминные препараты могут вызывать сонливость, слабость, брадиаритмию и другие побочные эффекты, в большинстве первых клинических исследований цетуксимаба врачам разрешалось выполнять премедикацию после первого введения препарата по своему усмотрению. Чанг и соавторы (Chung et al., 2007) провели ретроспективный анализ на материале всех пациентов, получавших цетуксимаб в Мемориальном онкологическом центре Слоан-Кеттеринг вне протоколов клинических исследований на протяжении первых 28 месяцев с момента появления препарата на рынке (с декабря 2004 года по июнь 2006 года). В целом, было идентифицировано 453 пациента, все из них получали 50 мг дифенгидрамина перед первой дозой цетуксимаба и 25 мг перед введением второй дозы, что соответствовало требованиям больницы. Тяжелые побочные эффекты развились у 7 пациентов (1,5%), все случаи были сопряжены с введением первой дозы, а реакции 1 и 2 степени тяжести были зарегистрированы у 17 пациентов (4%), они проявлялись легкой одышкой, тремором, повышением температуры и/или приливами. Все перечисленные эффекты развивались после премедикации дифенгидрамином. У остальных 429 пациентов не наблюдалось реакций на введение во время первых двух инфузий препарата с премедикацией дифенгидрамином, аналогично, как и при всех 4183 инфузиях без премедикации дифенгидрамином. Данное исследование свидетельствует, что от премедикации дифенгидрамином можно отказаться после введения первых двух доз цетуксимаба без неблагоприятного влияния на безопасность пациента.

Гипомагнезиемия

Гипомагнезиемия является относительно распространенным побочным эффектом, развивающимся у 50% процентов, получающих лечение цетуксимабом (ERBITUX PI, 2006). Поскольку уровень магния в сыворотке оценивается редко, данный побочный эффект часто можно пропустить, он становится очевидным только при развитии тяжелой гипомагнезиемии. Клинические признаки гипомагнезиемии могут нарастать постепенно или резко, к ним относятся сердечная аритмия, судороги и другие нарушения электролитного обмена (например гипокалиемия) (Whang et al., 1994; Iannello and Belfore, 2001). Некоторым пациентам необходим строгий контроль относительно развития описанных токсических эффектов, в частности это касается больных с сердечной аритмией в анамнезе.

Частота гипомагнезиемии во время лечения мКРР цетуксимабом оценивалась ретроспективно в двух онкологических центрах. Шраг и соавторы (Schrag et al., 2005) проанализировали биохимические анализы крови 154 пациентов с колоректальным раком, пролеченных в Мемориальном онкологическом центре Слоан-Кеттеринг. Всего у 34 пациентов уровень магния в сыворотке однократно оценивался во время лечения цетуксимабом, из них у 6 пациентов (18%) развилась гипомагнезиемия 3 степени тяжести, а у 2 пациентов (6%) — гипомагнезиемия 4 степени тяжести при концентрации магния в сыворотке соответственно < 0,9 мг/дл и < 0,7 мг/дл. Подобный анализ на материале 114 пациентов был проведен Факих и соавторами (Fakih et al., 2006) в Онкологическом институте Росвел Парк. Всего лишь у 48 пациентов концентрация магния была нормальной до лечения цетуксимабом, у них выполнялись повторные анализы во время лечения. При этом у 13 пациентов (27%) во время лечения цетуксимабом была зарегистрирована гипомагнезиемия 3 или 4 степени тяжести, а частота данного побочного эффекта возросла с 6% у пациентов, получавших лечение на протяжении 3 месяцев, до 47% у больных, лечившихся дольше 6 месяцев. В связи с этим во время лечения цетуксимабом следует контролировать уровень магния в крови, а в случае необходимости проводить мероприятия, направленные на нормализацию уровня данного электролита в сыворотке (ERBITUX PI, 2006). Важно отметить, что данный эффект может сохраняться на протяжении 4 и более месяцев после прекращения лечения.

Развитие гипомагнезиемии может быть связано с угнетением РЭФР в почках, хотя оно также может являться следствием диареи (Lenz, 2006). Большинство отфильтрованного магния реабсорбируется в толстой восходящей части петли Генле, а оставшаяся часть — в проксимальных и дистальных канальцах. Поскольку экспрессия РЭФР является высокой на апикальной мембране петли Генле, это повышает вероятность того, что блокада РЭФР может отрицательно влиять на транспорт магния в данном отделе нефрона (Schrag et al., 2005). Несмотря на это, регуляция уровня магния в сыворотке также зависит от абсорбции в пищеварительном тракте, при этом влияние угнетения РЭФР на данный процесс пока не исключено.

Практические вопросы и проблемы пациентов

Качество жизни

Другим важным аспектом практического применения цетуксимаба у пациентов с мКРР, цель лечения которых заключается в облегчении симптомов, является оценка влияния препарата на качество жизни. Это дополняет информацию о терапевтическом профиле цетуксимаба. Анкета оценки качества жизни EORTC QLQ-30 использовалась в исследованиях III фазы, включая исследования NCIC 017 и EPIC (Jonker et al., 2007; Sobrero et al., 2007). В исследовании NCIC 017 применение цетуксимаба обеспечивало замедление ухудшения физической функции (р ≤ 0,046) и общего состояния здоровья (р ≤ 0,008) по сравнению с НСЛ при оценке через 8 и 16 недель лечения. Подобным образом в исследовании ЕРІС при лечении комбинацией цетуксимаба с иринотеканом качество жизни пациентов было лучшим по сравнению с монотерапией иринотеканом, при этом прослеживалась заметная разность между двумя группами лечения по различным симптомам, в частности это касалось общей слабости (р = 0,005), боли (р < 0,001), тошноты и рвоты (р < 0,001), а также общего состояния здоровья (р = 0,047), и по 4 из 5 функциональных показателей, включая физические (р = 0,002), ролевые (р = 0,003), эмоциональные (р = 0,002) и когнитивные (р < 0,001). Таким образом, повышение общей активности при лечении цетуксимабом сопровождалось улучшением качества жизни.

Купирование побочных эффектов

Развитие токсических реакций со стороны кожи может отрицательно повлиять на соблюдение пациентом схемы лечения цетуксимабом. Некоторые больные могут отказаться от продолжения приема препарата в связи с косметическими причинами после появления сыпи на коже, особенно под воздействием социальных факторов. Это подчеркивает важность учета ожиданий пациента и адекватного его информирования о возможном уменьшении и дальнейшем бесследном исчезновении кожных проявлений при продолжении лечения цетуксимабом, а также о том, что на сыпь можно смотреть положительно, учитывая ее взаимосвязь с клинической эффективностью.

Несмотря на в целом хорошую переносимость цетуксимаба, во время лечения могут развиваться потенциально угрожающие жизни явления, например инфузионные реакции. Учитывая это, врачи и медицинский персонал должны быть готовы к таким неотложным состояниям и контролировать состояние пациентов как минимум на протяжении часа после каждого введения цетуксимаба, имея при этом под рукой все необходимые средства для эффективного лечения. Кроме того, следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушениями электролитного обмена, у которых могут развиться серьезные побочные эффекты (ERBITUX PI, 2006).

Несмотря на все вышесказанное, профиль токсических эффектов цетуксимаба не совпадает с профилем токсичности цитотоксических препаратов, в результате чего он является удачным выбором для применения в составе комбинированных схем. По мере накопления наших знаний о свойствах цетуксимаба (и других биологических препаратов) вопросы токсичности, вероятно, будут играть роль в разработке индивидуальных долгосрочных схем лечения. Поскольку цетуксимаб повышает эффективность химиотерапии, не исключено, что допустимо делать перерывы в химиотерапии у пациентов с ответом на лечение, продолжая прием цетуксимаба или другого биологического препарата. Целесообразность такой тактики в настоящее время изучается, она может дать пациентам возможность “отдохнуть” от токсических эффектов химиотерапии.

Выводы

Цетуксимаб эффективно применяется у пациентов с резистентным мКРР, его роль в лечении колоректального рака становится все более важной. Последние клинические исследования продемонстрировали, что цетуксимаб активен во второй линии лечения, а применение комбинированной схемы лечения цетуксимабом и иринотеканом при данной патологии рекомендуется практическими руководствами таких профессиональных организаций, как NCCN (Engstrom, 2007). Высокая активность также наблюдалась в лечении первой линии в сочетании со схемами химиотерапии FOLFOX и FOLFIRI, а также при комбинировании со схемами на основе бевацизумаба у пациентов с резистентными опухолями. Следовательно, цетуксимаб наряду с 5-ФУ, иринотеканом, оксалиплатином и бевацизумабом стал одним из основных препаратов для лечения метастатического колоректального рака. Необходимы дополнительные клинические исследования для подбора оптимальной комбинации и последовательности применения данных препаратов для максимального улучшения результатов лечения. Сочетание препарата с бевацизумабом у нелеченных пациентов заслуживает особого внимания, учитывая отрицательные результаты, полученные при добавлении IgG2 панитумумаба к бевацизумабу плюс FOLFOX. На основании наиболее весомых доказательств можно сделать вывод, что оптимальный эффект достигается при сочетании цетуксимаба с оксалиплатином в лечении первой линии и с иринотеканом при резистентных опухолях.

Особенно благоприятным является факт, что цетуксимаб улучшает прогноз у пациентов с ранними метастазами. Имеющиеся результаты свидетельствуют, что добавление цетуксимаба к лечению первой линии обеспечивает уменьшение размера опухоли у некоторых пациентов и позволяет выполнить радикальную резекцию первично нерезектабельных метастазов примерно у 20% пациентов с мКРР. Продолжаются также исследования эффективности цетуксимаба на более ранних стадиях колоректального рака — в адъювантных и неоадъювантных схемах.

Можно с уверенностью утверждать, что в настоящее время нецелесообразно подбирать пациентов по степени экспрессии РЭФР, поскольку частота ответа на лечение не зависит от интенсивности реакции на РЭФР. Кроме того, у пациентов с отсутствием экспрессии РЭФР частота ответа является аналогичной таковой у больных с экспрессией РЭФР. Это подчеркивает необходимость идентификации прогностических маркеров ответа на лечение и резистентности к цетуксимабу. Первым оптимистическим шагом в данном направлении является взаимосвязь мутации гена K-ras и резистентности к цетуксимабу.

Подготовил Роман Шиян