Цукрова криза фторхінолонів?

Федір Юрочко

Відносно рідкісні, проте потенційно дуже серйозні побічні ефекти деяких фторхінолонів часто виявляють тільки після схвалення до клінічного використання й отримання ліцензії. Геміфлоксацин, тровафлоксацин, спарфлоксацин та грепафлоксацин проявили виражену токсичність після ліцензування, і їх або усунули з ринку, або суттєво обмежили їх застосування.

Відомо, що не всі випадки токсичної побічної дії фторхінолонів можна вважати класовим ефектом. Деякі побічні ефекти виникають виключно або дуже часто тільки в одного препарату. В організмі пацієнта після прийому певних фторхінолонів може виникнути своєрідна цукрова криза, пов’язана зі змінами рівня глюкози в крові. Щодо порушень гомеостазу глюкози (ПГГ), то переважно це стосується зв’язку цього побічного ефекту з прийомом деяких фторіхнолонів (Shafran, 2005)1.

Механізм появи цукрової кризи

Maeda та співпр. (Maeda et al., 1996)2 засвідчили, що деякі фторхінолони збільшують вивільнення інсуліну з панкреатичних острівців шляхом блокади АТФ-чутливих калієвих каналів. Saraya та співпр. (Saraya et al., 2004)3 довели, що деякі фторхінолони стимулюють секрецію інсуліну та пригнічують калієві АТФ-канали дозозалежним чином і це може бути причиною гіпоглікемії у пацієнтів. Механізм появи гіперглікемії невідомий.

Передумови цукрової кризи

Не буває кризи без подій, які передують їй чи зумовлюють її. У дослідженнях препаратів перед ліцензуванням виявляли різні коливання концентрації глюкози в крові. Інструкції для ципрофлоксацину, гатифлоксацину, левофлоксацину та моксифлоксацину містять інформацію про імовірність гіпоглікемії та гіперглікемії, а інструкція для геміфлоксацину — тільки про гіперглікемію (Tequin, 2002; Levaquin, 2003; Avelox, 2003; Cipro, 2003; Factive, 2003)4. Ранні дослідження клінафлоксацину в здорових добровольців засвідчили істотне підвищення (165–235%) рівня інсуліну від вихідного показника, наслідком чого було зниження глюкози крові на 47–51% (Shailer et al., 1997)5. У 2 та 3 фазах досліджень клінафлоксацин асоціювався з частотою гіпоглікемії 4% (порівняно з 1,1% у пацієнтів з порівняльної групи) (Welling et al., 1999)6.

Перші прояви кризи

У 2002 році дві групи авторів повідомили про важкі симптоматичні гіпоглікемії, які асоціювалися з гатифлоксацином, у пацієнтів з діабетом 2 типу (Menzies et al., 2002; Baker et al., 2002)7. Потім появилися додаткові повідомлення про клінічно виражену гіпоглікемію при лікуванні гатифлоксацином (LeBlanc et al., 2004; Biggs et al., 2003; Khovidhunkit et al., 2004)8, а також про важкі випадки гіперглікемії (Biggs et al., 2003; Khovidhunkit et al., 2004; Donaldson et al., 2004; Arce et al., 2004)9. Є повідомлення про зміну рівня глюкози під впливом гатифлоксацину в пацієнтів, які не мали цукрового діабету (Happe et al., 2004)10. Ці опубліковані повідомлення та інші неопубліковані дані стали причиною того, що в деяких країнах була внесена зміна в інструкцію для гатифлоксацину та появилось повідомлення в Canadian Adverse Reaction Newsletter (Letourneau et al., 2003)11. Вважають, що гатифлоксацин може індукувати гіпоглікемію шляхом стимуляції секреції інсуліну підшлунковою залозою (Khovidhunkit et al., 2004)12.

Гатифлоксацин асоціюється з 80% усіх випадків порушень гомеостазу глюкози, які виникають на фоні прийому фторхінолонів. ПГГ становить 24% усіх побічних ефектів гатифлоксацину і тільки менш як 1,6% побічних ефектів інших фторхінолонів. Хоча гіпоглікемія передусім виникала в діабетиків, проте гіперглікемія — в осіб без діабету (Frothingham, 2004)13.

Два великі ретроспективні дослідження виконано в Канаді для з’ясування того, чи застосування антибіотиків (макроліди, цефалоспорини 2 покоління, ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин) асоціюється з госпіталізаціями з приводу гіперглікемії або гіпоглікемії (Park-Wyllie et al., 2006)14.

З 1,4 млн. випадків виписування антибіотиків виявлено 788 випадків гіпоглікемії, з яких більш як половина (53,6%) підлягали ургентній госпіталізації. З госпіталізованих пацієнтів 8,1% померли. Пацієнти з гіпоглікемією в 4,3 разу частіше приймали гатифлоксацин, ніж макроліди, та в 1,5 разу частіше — левофлоксацин, не виявлено підвищеного ризику гіпоглікемії в ципрофлоксацину та моксифлоксацину (Park-Wyllie et al., 2006)15.

Рідше виявляли гіперглікемію (470 випадків), у більш як третини цих пацієнтів не було діабету (Park-Wyllie et al., 2006)16. Половина з них була ургентно госпіталізована, а 16,5% з госпіталізованих померло. Засвідчено більш як 17-кратне збільшення імовірності гіперглікемії при лікуванні гатифлоксацином, жодні інші антибіотики (цефалоспорини чи інші фторхінолони) не асоціювалися з підвищеним ризиком гіперглікемії.

З 16 697 пацієнтів, яких лікували гатифлоксацином, 178 госпіталізували з приводу ПГГ (1,1%) (у наступного за частотою фторхінолону левофлоксацину — 0,3%) (Park-Wyllie et al., 2006)17.

У постмаркетинговому дослідженні гатифлоксацину при лікуванні інфекцій дихальних шляхів частота випадків гіперглікемії зростала в осіб похилого віку (вік < 65 років < 0,1%, вік 65–79 років — 0,2%, вік ≥ 80 років — 0,6%; р < 0,001). У пацієнтів з діабетом, яких лікували гатифлоксацином, загальна частота гіпоглікемії була 0,4%, 0,7% та 1,6% пацієнтів у пацієнтів віком < 65 років, 65–79 років та ≥ 80 років відповідно; частота гіперглікемії становила 1,0%, 1,6% та 3,3% відповідно в цих же вікових групах (Nicholson et al., 2002)18.

Продовжують з’являтися повідомлення про нові випадки гіпоглікемії та гіперглікемії при лікуванні гатифлоксацином, тому інструкцію для препарату на вимогу FDA змінили — включили попереджувальний розділ про вплив гатифлоксацину на гомеостаз глюкози (Donaldson et al., 2004)19.

В аналізі досліджень геміфлоксацину засвідчено, що гіпоглікемія виникала в 4,5% випадків порівняно з 0% у порівняльного препарату, а гіперглікемія — в 5,3% у геміфлоксацину порівняно з 2,3% у порівняльного препарату (Iannini et al., 2004)20.

Криза не для всіх

Не всі фторхінолони мають сильний вплив на гомеостаз глюкози. Частота ПГГ при прийомі гатифлоксацину становить 477 на 10 млн. виписаних рецептів, а ципрофлоксацин, левофлоксацин та моксифлоксацин разом були причиною 8 випадків порушень гомеостазу глюкози на 10 млн. виписаних рецептів, що становить 56-кратну різницю (Frothingham, 2004)21.

У збірному аналізі 2/3 фаз 30 досліджень перорального моксифлоксацину та 2 досліджень послідовного (внутрішньовенно/перорально) моксифлоксацину оцінили частоту епізодів гіперглікемії/гіпоглікемії, побічних ефектів, пов’язаних з рівнем глюкози, порівняно з іншими антимікробними препаратами (пеніциліни, цефалоспорини, макроліди, доксициклін та інші фторхінолони) (Gavin et al., 2004)22. База даних 2/3 фаз включала 14 731 пацієнта (8474 пацієнтів отримували моксифлоксацин, 6257 отримували порівняльний антибіотик). В такій великій популяції не було виявлено жодних гіпоглікемічних побічних ефектів, пов’язаних з моксифлоксацином. Медикаментозно-пов’язані гіперглікемічні побічні ефекти повідомляли в 7 пацієнтів, яких лікували моксифлоксацином в дослідженнях перорального моксифлоксацину; жоден із цих випадків не вважали серйозними, а 6 із 7 випадків, пов’язаних з моксифлоксацином, розцінили легкими і не вважали за необхідне вживати відповідних заходів. Не було жодних випадків медикаментозно пов’язаних гіперглікемічних ефектів у пацієнтів, включених у дослідження послідовного (внутрішньовенного/перорального) моксифлоксацину. На підставі цього аналізу даних, зібраних з 2/3 фаз клінічних досліджень та постмаркетингових досліджень моксифлоксацину, можна зробити висновок, що призначення моксифлоксацину не має клінічно значущого впливу на гомеостаз глюкози крові.

Моксифлоксацин також вивчали у комбінації з пероральним цукрознижуючим протидіабетичним препаратом глібуридом, не засвідчено жодного впливу такого поєднаного лікування на концентрацію інсуліну (Stass et al., 2001)23.

Перші наслідки кризи

Сумними результатами цукрової кризи є летальні випадки внаслідок ПГГ. Але з’явилися і певні легальні наслідки.

В Японії гатифлоксацин заборонений для застосування у пацієнтів з цукровим діабетом (Japan Ministry of Health, Labor and Welfare, 2003)24. У багатьох країнах (зокрема в США та Канаді) відповідні регулюючі органи зобов’язали виробників гатифлоксацину внести відповідну інформацію в інструкцію для препарату та надіслати листи лікарям з попередженням про можливі побічні ефекти препарату, пов’язані з гомеостазом глюкози.

А 1 березня 2006 року компанія “Брістоль-Майєрс-Сквібб”, яка є виробником оригінального гатифлоксацину, оголосила про припинення активної маркетингової кампанії щодо цього препарату, передусім через турботу про здоров’я пацієнтів (Pringle, 2006)25.

Цукрова криза не в усіх

Частота ПГГ серед фторхінолонів дуже відрізняється залежно від препарату, проте у гатифлоксацину вона найвища. ПУГ геміфлоксацину також виникає часто і при прийомі геміфлоксацину, але щодо цього потрібні подальші постмаркетингові дослідження.

Отже, які практичні висновки можна зробити на основі інформації про ПГГ? Імовірними є три. Перший: узагалі уникати гатифлоксацину, оскільки він спричиняє часті побічні ефекти на глюкозу крові. Другий — уникати призначення гатифлоксацину в діабетиків, які приймають пероральні цукрознижуючі препарати. Третій — уникати призначення гатифлоксацину всім діабетикам (такий підхід прийнятий в Японії). Останні два тактичні висновки зменшать ризик гіпоглікемії в діабетиків, проте не вдасться уникнути імовірності гіперглікемії в пацієнтів, які не мають діабету.

  • 1 Shafran S. D. Glucose Homeostasis Abnormalities and Fluoroquinolones: A Canadian Thought-Leader Perspective Medscape HIV/AIDS.  2005;11(1).
  • 2 Maeda N, Tamagawa T, Niki I, et al. Increase in insulin release from rat pancreatic islets by quinolone antibiotics. Br J Pharmacol. 1996;117:372-376.
  • 3 Saraya A, Yokokura M, Gonoi T, Seino S. Effects of fluoroquinolones on insulin secretion and beta-cell ATP-sensitive K+ channels. Eur J Pharmacol. 2004;497:111-117.
  • 4 Tequin (gatifloxacin) [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb, 2002.
    Levaquin (levofloxacin) [package insert]. Raritan, NJ: Ortho-McNeil, 2003.
    Avelox (moxifloxacin) [package insert].West Haven, CT: Bayer, 2003.
    Cipro (ciprofloxacin) [package insert]. West Haven, CT: Bayer, 2003.
    Factive (gemifloxacin) [package insert]. South San Francisco, CA: Genesoft, 2003.
  • 5 Shailer PA, Randinitis E, Rausch G, et al. Effect of clinafloxacin on serum insulin and glucose levels in healthy subjects. Clin Pharm Ther 1997; 61:148.
  • 6 Welling L, Burke CL. Safety of clinafloxacin, a new fluoroquinolone antibiotic [abstract 1764]. In: Program and abstracts of the 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (San Francisco).Washington, DC: American Society for Microbiology, 1999.
  • 7 Menzies DJ, Dorsainvil PA, Cunha BA, Johnson DH. Severe and persistent hypoglycemia due to gatifloxacin interaction with oral hypoglycemic agents. Am J Med. 2002;113:232-234.
    Baker SE, Hangii MC. Possible gatifloxacin-induced hypoglycemia. Ann Pharmacother. 2002;36:1722-1726.
  • 8 LeBlanc M, Belanger C, Cossette P. Severe and resistant hypoglycemia associated with concomitant gatifloxacin and glyburide therapy. Pharmacotherapy. 2004;24:926-931.
    Biggs WS. Hypoglycemia and hyperglycemia associated with gatifloxacin use in elderly patients. J Am Board Fam Pract. 2003;16:455-457.
    Khovidhunkit W, Sunthornyothin S. Hypoglycemia, hyperglycemia, and gatifloxacin. Ann Intern Med. 2004;141:969.
  • 9 Biggs WS. Hypoglycemia and hyperglycemia associated with gatifloxacin use in elderly patients. J Am Board Fam Pract. 2003;16:455-457.
    Khovidhunkit W, Sunthornyothin S. Hypoglycemia, hyperglycemia, and gatifloxacin. Ann Intern Med. 2004;141:969.
    Donaldson AR, Vandiver JR, Finch CK. Possible gatifloxacin-induced hyperglycemia. Ann Pharmacother. 2004;38:602-605.
    Arce FC, Bhasin RS, Pasmantier R. Severe hyperglycemia during gatifloxacin therapy in patients without diabetes. Endocr Pract. 2004;10:40-44.
  • 10 Happe MR, Mulhall BP, Maydonovitch CL, Holtzmuller KC. Gatifloxacin-induced hyperglycemia. Ann Intern Med. 2004;141:968-969.
  • 11 Letourneau G, Morrison H, McMorran M. Gatifloxacin (Tequin[TM]): hypoglycemia and hyperglycemia. Canadian Adverse Reaction Newsletter. 2003;13:1-2.
  • 12 Khovidhunkit W, Sunthornyothin S. Hypoglycemia, hyperglycemia, and gatifloxacin. Ann Intern Med. 2004;141:969.
  • 13 Frothingham R. Gatifloxacin associated with a 56-fold higher rate of glucose homeostasis abnormalities than comparator quinolones in the FDA spontaneous reporting database. Program and abstracts of the 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; October 30-November 2, 2004; Washington, DC. Abstract A-1092.
  • 14 Park-Wyllie LY, et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N Engl J Med March 30, 2006;354:1352-61.
  • 15 Park-Wyllie LY, et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N Engl J Med March 30, 2006;354:1352-61.
  • 16 Park-Wyllie LY, et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N Engl J Med March 30, 2006;354:1352-61.
  • 17 Park-Wyllie LY, et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N Engl J Med March 30, 2006;354:1352-61.
  • 18 Nicholson SC, High KP, Gothelf S, Webb CD. Gatifloxacin in community-based treatment of acute respiratory tract infections in the elderly. Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 44:109–16.
  • 19 Donaldson AR, Vandiver JR, Finch CK. Possible gatifloxacin-induced hyperglycemia. Ann Pharmacother 2004; 38:602–5.
  • 20 Iannini P, Mandell L, Tillotson G. Influence of gemifloxacin on the incidence of blood glucose disturbances. Program and abstracts of the 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; October 30-November 2, 2004; Washington, DC. Abstract A-1094.
  • 21 Frothingham R. Gatifloxacin associated with a 56-fold higher rate of glucose homeostasis abnormalities than comparator quinolones in the FDA spontaneous reporting database. Program and abstracts of the 44th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; October 30-November 2, 2004; Washington, DC. Abstract A-1092.
  • 22 Gavin JR 3rd, Kubin R, Choudhri S, et al. Moxifloxacin and glucose homeostasis: a pooled-analysis of the evidence from clinical and postmarketing studies. Drug Saf 2004; 27:671–86.
  • 23 Stass H, Kubitza D. Profile of moxifloxacin drug interactions. Clin Infect Dis 2001; 32(Suppl 1):S47–50.
  • 24 Japan Ministry of Health, Labor and Welfare. Gatiflo Dear Doctor Letter in Japan. PJB Publication Ltd; March 10, 2003.
  • 25 Pringle E. Tequin — Blood-Sugar Problems Ain’t All. March 17, 2006. На http://www.lawyersandsettlements.com