МЕДИЦИНА, ЯКА БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

ефективнІСТЬ МонотерапіЇ моксифлоксацином у пацієнтів, госпіталізованих
із негоспітальною пневмонією:
рандомізоване клінічне дослідження MOTIV

Скорочений виклад1

Torres A., Garau J., Arvis P., Carlet J, Choudhri Sh, Kureishi A, Le Berre M.-A., Lode H., Winter J., Read R.C. для дослідницької групи MOTIV (MOxifloxacin Treatment IV)
Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1499–1509

Хоча сучасні рекомендації радять респіраторні фторхінолони для лікування негоспітальної пневмонії (НП), немає загальної згоди щодо того, чи призначати їх при НП легкої-помірної важкості, чи для лікування важкої НП — основної причини захворюваності та смертності в розвинутих країнах. Багато досліджень підтвердили ефективність моксифлоксацину для лікування легкої-помірної НП, проте мало даних щодо застосування його у пацієнтів з важчими випадками.

Основною метою цього дослідження було засвідчити, що послідовна внутрішньовенна та пероральна терапія моксифлоксацином (400 мг один раз на день) безпечна та ефективна в госпіталізованих пацієнтів, які мають НП з показником індексу важкості пневмонії (ІВП; Pneumonia Severity Index, PSI) III–V і які потребують внутрішньовенної антимікробної терапії. Більш як половина пацієнтів, включених у дослідження, мали НП з ІВП IV–V. Дослідження не було сплановано спеціально для оцінки пацієнтів, які потребували лікування у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ). Порівняльне лікування цього дослідження, дизайн якого спочатку не передбачав менш ефективного лікування, складалося з комбінаційної схеми (внутрішньовенний цефтріаксон 2 г один раз на день плюс послідовна внутрішньовенна та пероральна терапія левофлоксацином 500 мг двічі на день) і було обрано після дискусій та відповідало вимогам регуляторних органів.

ПАЦІЄНТИ ТА МЕТОДИ

Дизайн дослідження та лікування

Це проспективне, рандомізоване, подвійне сліпе, багатоцентрове дослідження було сплановане відповідно до рекомендацій Консолідованих стандартів повідомлених досліджень (Consolidating Standards of Reporting Trials (CONSORT), спочатку його дизайн первинно не передбачав гіршого лікування в аспекті ефективності та безпечності. Послідовну внутрішньовенну та пероральну терапію моксифлоксацином (400 мг один раз на день) порівнювали з комбінаційною терапією (внутрішньовенний цефтріаксон (2 г на день) плюс послідовна внутрішньовенна та пероральна терапія левофлоксацином (500 мг двічі на день). Тривалість лікування становила 7–14 днів. У дослідженні брали участь госпіталізовані пацієнти з НП, які мали ІВП III–V; більш як 50% пацієнтів мали ІВП IV/V. Дослідження виконали в 69 центрах 17 країн у період від січня 2004 року до липня 2005 року. Розподіл пацієнтів — 31% з Південної Європи, 37,6% — з Північної Європи, 31,4% — з Латинської Америки та Південної Африки.

Дозу левофлоксацину скоректували у пацієнтів з нирковою недостатністю відповідно до рекомендацій виробника. Дози моксифлоксацину та цефтріаксону коректувати не було потрібно. Через три дні внутрішньовенної терапії моксифлоксацином чи левофлоксацином пацієнтів переводили на пероральну терапію за рішенням дослідника, якщо було досягнуто критеріїв поліпшення (зменшення важкості та/або кількості симптомів хвороби).

Популяція пацієнтів

У дослідження включили пацієнти (вік ≥18 років), які мали НП з ІВП III–V і потребували госпіталізації та початкової внутрішньовенної антибіотикотерапії. Критерії включення та виключення у дослідження наведено в додатку.

Клінічні та бактеріологічні обстеження

Клінічні прояви та симптоми виявляли до лікування (у межах 24 годин до включення), у день переведення з внутрішньовенного на пероральне лікування, протягом лікування (3–5 днів після початку лікування, якщо в цей час пацієнта не було переведено на пероральне лікування), у кінці лікування (7–14 днів після початку лікування), у період одужання (4–14 днів після закінчення лікування, рис. 1) та в кінці періоду спостереження (21–28 днів після закінчення лікування). Мокроту та кров забирали на мікробіологічне дослідження та дослідження чутливості при включенні та за клінічними показаннями протягом дослідження, а також у кінці дослідження. Також брали сироватку для виконання серологічних досліджень на атипові мікроорганізми.

img 1

РЕЗУЛЬТАТИ

Розподіл пацієнтів та демографічні характеристики

З 738 пацієнтів, рандомізованих у дослідження, 371 становили групу моксифлоксацину, а 367 — порівняльну групу. Характеристики пацієнтів, виключених із аналізованої популяції, навдено на рисунку 2. З ІТТ-популяції (intention-to-treat population) 12 пацієнтів мали ІВП II (тому їх виключили з протокольного аналізу), 292 — ІВП ІІІ, 343 — ІВП IV і 86 — ІВП V. Протокольна популяція складалася з 233 пацієнтів з ІВП ІІІ, 272 пацієнтів з ІВП IV і 64 пацієнтів з ІВП V. Оскільки метою дослідження була оцінка пацієнтів із “серйозною” НП (тобто пацієнтів, які потребували внутрішньовенної терапії), то у протокольну популяцію були включені тільки пацієнти з ІВП III–V. У наші наміри не входило дослідження пацієнтів із НП, важкість яких потребувала лікування у ВІТ (тільки 9,6% пацієнтів були скеровані у ВІТ).

img 1

Вихідні демографічні та медичні характеристики клінічно придатної популяції були подібними між двома групами (табл. 1). Як і очікували, у популяції госпіталізованих пацієнтів із пневмонією велика їх частка (89 [30,6%] у групі моксифлоксацину та 90 [32,4%] у групі порівняння) мала супутні серцеві захворювання.

Таблиця 1. Вихідні демографічні та медичні характеристики у клінічно придатній протокольній популяції
Характеристика Моксифлоксацин
(n = 291)
Порівняння
(n = 278)
Чоловіки 191 (65,5%) 164 (59,0%)
Вік (роки)
  Середнє значення ± СВ 66,0 ± 16,2 64,8 ± 16,7
  Діапазон 19,0-100,0 18,0-101,0
  ≥ 65 років 182 (62,5%) 161 (57,9%)
  ≥ 75 років 105 (36,1%) 88 (31,7%)
Мешканці будинку для старих 1 (0,3%) 6 (2,2%)
Супутні хвороби
  Серцеві захворювання
    Усі 89 (30,6%) 90 (32,4%)
    Суправентрикулярні аритмії 27 (9,3%) 21 (7,6%)
  Хвороби дихальних шляхів
    Усі 105 (36,1%) 90 (32,4%)
    Бронхіальна обструкція 91 (31,3%) 76 (27,3%)
Цукровий діабет 56 (19,2%) 52 (18,7%)
Ниркові хвороби та ниркова недостатність 20 (6,9%) 25 (9,0%)
Тривалість симптомів до входження в дослідження, дні
  0–4 162 (55,7%) 163 (58,6%)
  5–7 84 (28,9%) 74 (26,6%)
  > 7 45 (15,5%) 41 (14,7%)
  Середнє значення ± СВ 5,0 ± 3,5 4,6 ± 2,8
  Діапазон 1,0-34,0 1,0-16,0
Попереднє лікування системними антибіотиками
  Так 114 (39,2%) 110 (39,6%)
  Ні 177 (60,8%) 168 (60,4%)
Невдача попереднього лікування антибіотиком 39 (13,4%) 40 (14,4%)
Індекс важкості пневмонії
  III 122 (41,9%) 111 (39,9%)
  IV 138 (47,4%) 134 (48,2%)
  V 31 (10,7%) 33 (11,9%)
  IV/V 169 (58,1%) 167 (60,1%)
Гіпоксія 161 (55,3%) 143 (51,4%)
Скерування у відділення інтенсивної терапії 25 (8,6%) 30 (10,8%)

Середня тривалість внутрішньовенної терапії становила 5 днів у групі моксифлоксацину та 6 днів у групі порівняння. Середня тривалість пероральної терапії становила 7,0 ± 2,5 днів в обох групах. Середня тривалість лікування моксифлоксацином становила 11 днів, а антимікробного лікування — 12 днів.

Частота клінічного одужання та клінічного успіху

При оцінці в період одужання частота клінічного успіху у клінічно придатній популяції становила 86,9% у групі моксифлоксацину та 89,9% у групі порівняння. Субпопуляційний аналіз, який включав пацієнтів, стратифікованих за ІВП та з пневмонією, викликаною S. pneumoniae чи атиповими мікроорганізмами, засвідчив подібні результати клінічного одужання в обох групах лікування (табл. 2). Частота клінічного успіху в пацієнтів з пневмонією, викликаною L. pneumophila, становила 90,0% у групі моксифлоксацину та 75,0% у групі порівняння.

Таблиця 2. Частота клінічного одужання в період одужання
Підгрупа пацієнтів Частка пацієнтів (%)
Моксифлоксацин Порівняння
ІТТ популяція 263/368 (79,6) 306/365 (83,8)
Протокольна популяція, за ІВП
Усі 253/291 (86,9) 250/278 (89,9)
ІВП III 110/122 (90,2) 105/111 (94,6)
ІВП IV 120/138 (87,0) 120/134 (89,6)
ІВП V 23/31 (74,2) 25/33 (75,8)
ІВП IV/V 143/169 (84,6) 145/167 (86,6)
Пацієнти з мікробіологічно підтвердженою НП
Усі 114/127 (89,6) 110/123 (89,4)
Пневмонія, викликана атиповими мікроорганізмами 39/41 (95,1) 41/45 (91,1)
Пневмококова пневмонія 69/77 (89,6) 74/85 (87,1)
Пацієнти з мікробіологічно придатною НП
Усі 45/54 (83,3) 46/54 (85,2)
Культури, позитивні на S. pneumoniae 27/32 (84,4) 38/45 (84,4)
Бактеріємія 15/20 (75,0) 18/24 (75,0)

Клінічне поліпшення (визначене як зменшення важкості та/або кількості ознак і симптомів хвороби) настало в 91,8% пацієнтів групи моксифлоксацину та 93,5% пацієнтів групи порівняння при оцінці під час лікування (3–5 днів від початку лікування). На контрольному огляді (21–28 днів після лікування) пацієнти з клінічним успіхом становили 96,0% у групі моксифлоксацину та 97,2% у групі порівняння. Не гірший ефект моксифлоксацину також підтверджено в ІТТ популяції.

Смертність

Не було суттєвої відмінності в 30-денній загальній смертності та стратифікованій за ІВП смертності між двома групами лікування: померли 18 пацієнтів (4,9%) у групі моксифлоксацину та 12 пацієнтів (3,3%) у групі порівняння. Серед померлих 6 пацієнтів групи моксифлоксацину та 2 пацієнти групи порівняння померли в перші 72 години лікування. Згідно з оцінкою дослідницького комітету смертність у період від 72 годин до 30 днів становила 2,4% та 1,4% у групах моксифлоксацину та порівняння, відповідно. Усі летальні випадки (крім 1 у групі порівняння) сталися з пацієнтами з ІВП IV–V.

Таблиця 3. Смертність у популяції ІТТ/безпечності
Смертність за категоріями ІВП Моксифлоксацин (n = 368) Порівняння (n = 365)
ІВП III–V
30-денна смертність 18/364 (4,9) 12/357 (3,4)
72-годинна смертність 6/364 (1,6) 2/357 (0,6)
ІВП III
30-денна смертність 1/150 (0,7) 2/142 (1,4)
72-годинна смертність 0/150 (0) 0/142 (0)
ІВП IV
30-денна смертність 10/171 (5,8) 5/172 (2,9)
72-годинна смертність 2/171 (1,2) 0/172 (0)
ІВП V
30-денна смертність 7/43 (16,3) 5/43 (11,6)
72-годинна смертність 4/43 (9,3) 2/43 (4,7)

Бактеріологічні результати

Вихідні культуральні показники в пацієнтів з мікробіологічно задокументованими та мікробіологічно придатними НП наведено в табл. 4. S. pneumoniae був причинним патогеном в 11,0% (група моксифлоксацину) та 16,2% (група порівняння) випадків. Частота мікробіологічного успіху (визначена як ерадикація або імовірна ерадикація причинного патогену) у мікробіологічно підтвердженій популяції в період одужання була 83,3% у групі моксифлоксацину та 85,1% у групі порівняння. Частота бактеріологічного успіху в пацієнтів з мікробіологічно підтвердженою НП, викликаною S. pneumoniae, становила 84,4% в обох групах.

Таблиця 4. Вихідні мікробіологічні дані
Популяція Частка пацієнтів (%)
Моксифлоксацин
(n = 291)
Порівняння
(n = 278)
Популяція з мікробіологічно документованою НП
Усі 127 (43,6) 123 (44,2)
Інфікування одним мікроорганізмом 108 (37,1) 101 (36,3)
Інфікування ≥ 2 мікроорганізмами 19 (6,5) 22 (7,9)
Пневмококова пневмонія 77 (26,5) 85 (30,6)
Пневонія, викликана атиповими мікроорганізмами 41 (14,1) 45 (16,2)
Популяція з мікробіологічно придатною НП
Усі 54 (18,6) 54 (19,4)
Респіраторні 43 (14,8) 36 (12,9)
Гемокультура 20 (6,9) 24 (8,6)
Грампозитивні аероби
Усі 37 (12,7) 47 (16,9)
Streptococcus pneumoniae 32 (11,0) 45 (16,2)
Staphylococcus aureus 6 (2,1) 2 (0,7)
Грамнегативні аероби
Усі 20 (6,9) 10 (3,6)
Haemophilus influenzae 10 (3,4) 8 (2,9)
Enterobacteriaceae 10 (3,4) 2 (0,7)
Інші грамнегативні аероби 1 (0,3) 0 (0)

Примітка. Мікробіологічно документована НП — випадки, при яких мікроорганізм виявлено в мокроті або крові та/або серологічно чи визначенням антигенів у сечі. Мікробіологічно придатна НП — випадки, при яких мікроорганізм виявлено в мокроті або крові.

Безпечність та переносимість

Не виявлено істотних відмінностей щодо частоти побічних ефектів, передчасного припинення лікування чи тривалості госпіталізації між групами моксифлоксацину та порівняння (табл. 5). У придатній для аналізу безпечності популяції 208 осіб (56,5%) у групі моксифлоксацину та 193 особи (52,9%) у групі порівняння мали ≥1 побічний ефект, який появили під час лікування. Найчастішими категоріями побічних ефектів у групах моксифлоксацину та порівняння були відповідно “зміни в аналізах і обстеженнях” (16,3% та 15,3%), “шлунково-кишкові розлади” (15,5% та 15,1%), “інфекції та інвазії” (включаючи пневмонію як невдачу лікування) (14,7% та 13,2%). Найчастішим побічним ефектом була діарея (8,4% у групі моксифлоксацину та 4,1% у групі порівняння). Частота побічних ефектів, які розцінювали як клінічний прояв подовження інтервалу QT (зупинка серця, вентрикулярна тахікардія та раптова смерть), була подібна між групами лікування — 2,2% (8 пацієнтів) у групі моксифлоксацину та 1,9% (7 пацієнтів). Частота побічних ефектів, які спричинили передчасне припинення лікування, була низька в обох групах лікування — 29 пацієнтів (7,0%) у групі моксифлоксацину та 17 пацієнтів (4,7%) у групі порівняння.

Таблиця 5. Побічні ефекти, які з’явилися під час лікування і виникали у ≥1% пацієнтів в обох групах лікування (популяція, аналізована за безпечністю)
Побічні ефекти Кількість пацієнтів (%)
Моксифлоксацин (n = 368) Порівняння
(n = 365)
Усі побічні ефекти, які з’явилися під час лікування 208 (56,5) 193 (52,9)
Розлади кров’яної та лімфатичної систем
  Усі 16 (4,3) 18 (4,9)
  Анемія 10 (2,7) 8 (2,2)
Серцева патологія
  Усі 25 (6,8) 25 (6,8)
  Фібриляція передсердь 6 (1,6) 8 (2,2)
Шлунково-кишкові розлади
  Усі 57 (15,5) 55 (15,1)
  Діарея 31 (8,4) 15 (4,1)
  Закрепи 10 (2,7) 12 (3,3)
  Нудота 9 (2,4) 9 (2,5)
Загальні/реакція в місці введення
  Усі 20 (5,4) 21 (5,8)
  Пірексія 8 (2,2) 2 (1,1)
Інфекції та інвазії
  Усі 54 (14,7) 48 (13,2)
  Пневмонія 12 (3,3) 4 (1,1)
  Кандидоз рота 5 (1,4) 10 (2,7)
Зміни результатів аналізів чи обстежень
  Усі 60 (16,3) 56 (15,3)
  Підвищена аланінамінотрансфераза 11 (3,0) 20 (5,5)
  Підвищена аспартатамінотрансфераза 10 (2,7) 19 (5,2)
  Підвищена кількість тромбоцитів 8 (2,2) 10 (2,7)
  Подовження інтервалу QT 8 (2,2) 7 (1,9)
Патологія метаболізму та живлення
  Усі 23 (6,3) 23 (6,3)
  Гіпокаліємія 8 (2,2) 8 (2,2)
Патологія м’язово-скелетної та сполучної тканини 13 (3,5) 8 (2,2)
Розлади нервової системи 14 (3,8) 12 (3,3)
Психіатричні розлади 19 (5,2) 15 (4,1)
Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади
  Усі 38 (10,3) 43 (11,8)
  Плевральний випіт 10 (2,7) 10 (2,7)
  Гостра дихальна недостатність 8 (2,2) 3 (0,8)
Патологія шкіри та підшкірних тканин 12 (3,3) 10 (2,7)
Судинні розлади
  Усі 23 (6,3) 15 (4,1)
  Флебіт 11 (3,0) 7 (1,9)

Обговорення

Це проспективне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження засвідчило, що послідовна внутрішньовенна та пероральна монотерапія моксифлоксацином (400 мг один раз на день) була не гірша, ніж комбіноване лікування (внутрішньовенний цефтріаксон один раз на день плюс послідовна внутрішньовенна та пероральна терапія левофлоксацином двічі на день) при лікуванні госпіталізованих пацієнтів, які вимагали внутрішньовенної терапії і в яких пневмонія була класифікована за ІВП III–V. Це дослідження не було сплановане для оцінки ефективності у пацієнтів, скерованих у ВІТ, тому щодо цієї підгрупи пацієнтів не можна робити жодних специфічних висновків. Серйозні супутні захворювання сприяли високим показникам ІВП у 40% пацієнтів, включених у дослідження, які мали вік менш як 65 років.

Загальні показники клінічного одужання, бактеріологічного успіху та смертності були подібними між двома групами лікування. Не було статистично суттєвої різниці щодо частоти побічних ефектів, включаючи такі, що їх вважали істотними клінічними наслідками подовження інтервалу QT, між двома групами лікування, за винятком діареї, яка виникла у 31 пацієнта (8,4%) у групі моксифлоксацину та 15 пацієнтів (4,1%) у групі порівняння. Частота діареї була подібна до частоти, що була в попередніх дослідженнях пацієнтів, яких лікували моксифлоксацином.

Схему лікування, яку використовували в цьому дослідженні, було обрано у відповідь на запит регуляторних органів після оцінки попередніх досліджень моксифлоксацину в госпіталізованих пацієнтів із НП. Комбінація непсевдомонадного цефалоспорину третього покоління з левофлоксацином рекомендована (як альтернатива) Європейським респіраторним товариством для лікування пацієнтів із важкою НП.

Назріла необхідність добре спланованого проспективного рандомізованого дослідження, яке порівнювало б ефективність комбінаційної терапії широкого спектра з монотерапією фторхінолонами у госпіталізованих пацієнтів з НП. Кілька досліджень оцінювали таке лікування з іншими, ніж моксифлоксацин, фторхінолонами, проте методологічні помилки обмежують корисність таких досліджень для оцінки ролі такого лікування в серйозно хворих пацієнтів.

Моксифлоксацин раніше досліджували як монотерапію госпіталізованих пацієнтів із НП, засвідчено його високу ефективність у пацієнтів, інфікованих макролідо-, пеніциліно- та полімедикамнетозно резистентними пневмококами. Наше дослідження вивчало ефективність у пацієнтів, яких госпіталізували з приводу серйозної пневмонії, проте слід зазначити, що скерування у ВІТ не було критерієм включення пацієнтів у дослідження.

У пацієнтів із пневмонією, які померли в межах 3 днів від початку антибіотикотерапії, причиною смерті вважають важкий перебіг НП або супутніх захворювань, а не неефективність антимікробного лікування. Тому адекватнішим є порівняння даних про смертність у різних групах лікування у період від 72 годин до 30 днів від початку лікування. Смертність у двох групах лікування несуттєво відрізнялася в підгрупах, розподілених за важкістю. Показники смертності в усіх пацієнтів кожної з груп у цьому дослідженні були нижчими від показників смертності у великому спостережному дослідженні Pneumonia Patient Outcome Research Team (PORT) та порівняльними з показниками зовсім недавнього дослідження Community-Acquired Pneumonia Recovery in the Elderly (CAPRIE). Причинами цього, імовірно, є висока ефективність обох видів лікування, добір пацієнтів відповідно до чітко визначених критеріїв (не були включені пацієнти з відомими основними хворобами, якщо дослідники знали, що ці хвороби скоро призведуть до летальності).

Отже, послідовна внутрішньовенна та пероральна монотерапія моксифлоксацином (400 мг один раз на день) була не гірша від комбінаційного лікування (внутрішньовенний цефтріаксон один раз на день плюс послідовна внутрішньовенна та пероральна терапія левофлоксацином двічі на день) при лікуванні госпіталізованих пацієнтів із важкою НП (ІВП III–V). Виявлено добру кореляцію між клінічним одужанням та бактеріологічним успіхом. Обидва види лікування були безпечні та добре переносилися.

ДОДАТОК

Критерії включення

  • Радіологічне підтвердження наявності інфільтратів, які підтверджують бактеріальну пневмонію
  • Усі з таких ознак і симптомів пневмонії:
    • Гарячка або гіпотермія
    • Лейкоцитоз
    • Дві або більше з таких ознак: кашель, відкашлювання гнійної мокроти, задишка та тахіпное, тремор та озноб, біль у грудній клітці, аускультативно — хрипи/крепітація, аускультативні/перкутативні ознаки легеневого ущільнення

Критерії виключення

  • Період вагітності або лактації у пацієнтки
  • Госпіталізація за попередні < 48 годин до появи пневмонії або виписування з лікарні у період > 30 днів до включення в дослідження
  • Отримання системної антимікробної терапії протягом ≥ 24 годин за 7 днів до включення в дослідження
  • Необхідність отримання додаткових супутніх антимікробних препаратів
  • Туберкульоз або ендемічні грибкові інфекції
  • Задокументовані основні хвороби, про які відомо, що вони скоро призведуть до летальності (летальний випадок очікується в межах 6 місяців)
  • Структурні захворювання легень (наприклад муковісцидоз, бронхоектатична хвороба, рак легень та інші стани, які сприяють нозокоміальній інфекції) або абсцес легень
  • Емпієма плеври та наявність факторів ризику аспіраційної пневмонії (наприклад недавній інсульт, травма голови або деменція)
  • Нейтропенія внаслідок імуносупресивної терапії або онкопатології
  • СНІД
  • Важкі ураження печінки
  • Ниркова недостатність або потреба в гемодіалізі
  • Анамнез епілепсії
  • Недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази
  • Некоригована гіпокаліємія
  • Відомі вроджені або набуті подовження інтервалу QT
  • Супутній прийом ліків, про які відомо, що вони подовжують інтервал QT
  • Відома гіперчутливість до досліджуваних препаратів
  • Клінічно значуща брадикардія
  • Клінічно значуща серцева недостатність зі зниженою фракцією викиду
  • Анамнез симптоматичних аритмій

Скорочений виклад Федора Юрочка


1 Список літератури — у редакції журналу “Медицина світу”.