РАНДОМІЗОВАНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
Початок зникнення симптоматики в дорослих із гострим бактеріальним риносинуситом, яких лікували однією дозою азитроміцину зі сповільненим виділенням активної речовини порівняно з 10-денним курсом левофлоксацину: ретроспективний аналіз рандомізованого, подвійно сліпого дослідження з подвійною імітацією
Скорочений виклад
Вступ
Гострий бактеріальний риносинусит (ГБРС) — поширене захворювання, тільки в США щорічно діагностують ~ 20 мільйонів випадків ГБРС. ГБРС посідає п’яте місце серед найчастіших показань для антибіотикотерапії (Anon J. B. et al., 2004); у 2002 р. з приводу ГБРС було виписано 9% усіх дитячих і 21% дорослих рецептів на антибіотики (Scott Levin Prescription Audit from Verispan, 2002).
ГБРС зазвичай розвивається після вірусної інфекції верхніх дихальних шляхів (ВІВДШ); більшість випадків ВІВДШ включає ураження параназальних синусів або розвиток вірусного риносинуситу. Вважають, що 0,5–2,0% випадків вірусного риносинуситу ускладнюється розвитком ГБРС (Gwaltney J. M., 1996; Berg O. et al., 1986). У 2004 р. Товариство з проблем алергії та патології синусів — незалежна спільна ініціатива професійних товариств з отоларингології — опублікувало рекомендації щодо антибіотикотерапії при ГБРС (Anon J. B. et al., 2004). Згідно з ними первинна мета лікування антибіотиками полягає в ерадикації бактеріальних патогенів у місці локалізації інфекції для досягнення таких результатів: зменшення тривалості симптоматики, щоб пацієнти могли швидко відновити повсякденну діяльність; нормалізація стану синусів; запобігання розвитку важких ускладнень, таких як менінгіт та абсцес мозку; зниження імовірності перетворення у хронічне захворювання.
Антибіотики можуть відігравати роль у ліквідації симптоматики ГБРС. Williams et al. (2003) проаналізували 49 клінічних досліджень, присвячених антибіотикотерапії гострого максилярного синуситу, за участю 13 660 пацієнтів. Згідно з результатами 5 досліджень, під час яких порівнювали антибіотики пеніцилінового ряду з плацебо, антибіотикотерапія приводила до поліпшення показників клінічного одужання та результатів рентгенологічного обстеження. При порівнянні різних класів антибіотиків не виявлено значущої різниці між новими антибіотиками непеніцилінового ряду та пеніцилінами або між новими антибіотиками непеніцилінового ряду та амоксициліну клавуланатом.
Результати великого міжнародного, рандомізованого, подвійно сліпого порівняльного дослідження з подвійною імітацією Murray J. J. et al. (2005) продемонстрували, що в дорослих з ГБРС однократний прийом азитроміцину зі сповільненим виділенням активної речовини (АСВАР) у дозі 2 г може бути так само ефективний, як і 10-денний курс левофлоксацину (ЛФ) по 500 мг один раз на день. Проте під час цього дослідження не вивчали швидкість зникнення симптоматики ГБРС. Враховуючи прийом високої дози (2 г) АСВАР у перший день лікування та позитивний зв’язок між дозою та швидкістю ерадикації бактерій згідно з результатами досліджень на тваринах (Girard D. et al., 2005), запропоновано гіпотезу, що АСВАР може мати перевагу над іншими антибіотиками, такими як ЛФ, щодо раннього зникнення симптоматики в пацієнтів з ГБРС. Тому проведено ретроспективний аналіз даних міжнародного дослідження лікування ГБРС для порівняння впливу АСВАР і ЛФ на зникнення симптоматики ГБРС в ранні терміни лікування (3–5 день).
Характеристика пацієнтів та методів дослідження
Дизайн дослідження
Проведено ретроспективний аналіз даних, отриманих під час проведення рандомізованого, подвійно сліпого порівняльного дослідження з подвійною імітацією (Murray J. J. et al., 2005) у 81 амбулаторному центрі в США, Європі, Індії та Латинській Америці у 2003–2004 рр. Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 на однократний прийом 2 г АСВАР у формі оральної суспензії плюс плацебо один раз на день протягом 10 днів або ЛФ 500 мг per os один раз на день протягом 10 днів плюс однократний прийом плацебо. Хворі могли приймати інші препарати (за винятком антибіотиків) для симптоматичної терапії.
Критерії включення та виключення з дослідження
У дослідження включали амбулаторних пацієнтів обох статей віком ≥18 років з клінічними та рентгенологічними симптомами ГБРС, діагноз мав бути підтверджений рентгенографією максилярного синуса. Основними симптомами ГБРС вважали наявність гнійних виділень з носа, болю та відчуття тиску у проекції синуса, болючість при пальпації у проекції синуса. Для включення в дослідження у хворих мали бути гнійні виділення з носа, стікання гною в носоглотку або гнійні виділення з отвору максилярного синуса та як мінімум один із 3 інших основних симптомів ГБРС протягом ≥ 7 днів. Крім того, на момент включення в дослідження у хворих мусили бути як мінімум два з таких 6 додаткових симптомів: кашель, гарячка, біль голови, закладення носа, лейкоцитоз та наявність виділень у носоглотці. Пацієнтів виключали з дослідження, якщо в них симптоматика тривала > 28 днів, був рецидивний синусит (> 4 епізодів за попередні 12 місяців), ускладнений або нозокоміальний синусит, проводилися операції на синусі або носі протягом попередніх 3 місяців.
Аналіз результатів дослідження
Зникнення симптоматики вивчали на основі даних усіх пацієнтів, які відвідали лікувальний візит на 3–5 день після початку лікування, під час якого зміну симптоматики оцінювали за такою шкалою: зникнення, поліпшення, утримання симптоматики, поява нових симптомів або погіршення симптоматики. Зникнення основних симптомів обчислювали для кожної групи лікування як пропорцію пацієнтів з 3–4 симптомами, які на момент лікувального візиту зникли (але були наявні на початку дослідження) або не були новими (якщо їх не було на початку дослідження). Для порівняння різниці у відсотку зникнення симптоматики застосовували критерий χ2. Дані вважали статистично достовірними при Р ≤ 0,05.
Відсоток випадків зникнення усієї симптоматики (основної та додаткової) для кожної групи лікування обчислювали як пропорцію пацієнтів, у яких як мінімум 6, 7 або 8 із 9 симптомів зникли або не погіршилися на момент лікувального візиту, з усіх хворих, які зробили такий візит. Пацієнтів обстежували на початку дослідження (1 день), протягом лікування (3–5 день), під час закінчення лікування (11–13 день) та під час візиту для проведення тесту на вилікування (17–24 дні після прийому першої дози).
Результати
534 пацієнти з ГБРС пройшли рандомізацію та отримали як мінімум 1 дозу досліджуваного препарату (270 у групі АСВАР і 264 у групі ЛФ). Троє хворих з групи ЛФ не зробили візиту на 3–5 день лікування і були виключені з аналізу. Більшість демографічних та клінічних характеристик на початку лікування між обома групами лікування були подібними. В обох групах лікувальний візит відбувався в середньому через 4,3 дня від початку лікування. Під час рентгенологічного обстеження у групі АСВАР рідинний рівень виявлено в 17,0%, затемнення — у 63,7%, обидва симптоми — у 19,3% пацієнтів; у групі ЛФ ці показники були подібними: відповідно 19,0, 59,7 та 20,9% пацієнтів. На початку дослідження в 41,9% (224/534) пацієнтів було ідентифіковано збудники з аспіратів синусів, включаючи 107 (40,0%) пацієнтів з групи АСВАР та 117 (44,3%) з групи ЛФ.
На початку дослідження розподіл симптомів ГБРС між обома групами був подібний (таблиця 1). У 100% пацієнтів були гнійні виділення з носа, а як мінімум у 90% з обох груп — біль або відчуття тиску в проекції синуса. Найчастішими додатковими симптомами були закладення носа, біль голови та наявність виділень у носоглотку. На початку дослідження більш як 90% пацієнтів з обох груп мали ≥ 3 основних симптомів ГБРС.
Симптоми |
Група АСВАР (n = 270) |
Група ЛФ (n = 264) |
---|---|---|
Основні симптоми, n (%) | ||
Гнійні виділення | 270 (100%) | 264 (100%) |
Біль у проекції синуса | 253 (93,7%) | 251 (95,1%) |
Відчуття тиску у проекції синуса | 243 (90,0%) | 244 (92,4%) |
Біль при пальпації у проекції синуса | 218 (80,7%) | 214 (81,1%) |
Додаткові симптоми, n (%) | ||
Кашель | 153 (56,7%) | 155 (58,7%) |
Гарячка | 36 (13,3%) | 57 (21,6%) |
Біль голови | 238 (88,1%) | 244 (92,4%) |
Закладення носа | 265 (98,1%) | 256 (97,0%) |
Виділення в носоглотку | 240 (88,9%) | 242 (91,7%) |
На момент лікувального візиту (рис. 1) (3–5 день) достовірно більше пацієнтів із групи АСВАР, ніж із групи ЛФ, позбулися ≥3 основних симптомів (32,6% [88/270] на противагу 23,4% [61/261]; P = 0,018) (рис. 2). Усі 4 основні симптоми зникли в подібній пропорції в пацієнтів з групи АСВАР та ЛФ (8,5% [23/270] та 6,9% [18/261]). У підгрупі пацієнтів, у яких вдалося виявити збудник в аспіраті на початку дослідження, ≥ 3 симптомів зникло у 25,2% (27/107) пацієнтів із групи АСВАР і в 18,3% (21/115) хворих із групи ЛФ, усі 4 симптоми зникли у 2,8% (3/107) та 2,6% (3/115) хворих з відповідних груп.
Кількісно більше пацієнтів із групи АСВАР, у яких на початку лікування був один з основних симптомів, відзначили його зникнення під час лікувального візиту, ніж пацієнти з групи ЛФ з цим же симптомом (рис. 3). Проте різниця між обома групами лікування була статистично достовірною тільки щодо відчуття тиску у проекції синуса, яке зникло до 3–5 дня у 39,9% (97/243) хворих із групи АСВАР, а в групі ЛФ — у 27,9% (68/244) хворих (P = 0,005). Серед пацієнтів, у яких на початку дослідження вдалося ідентифікувати бактеріальний збудник і які мали певний основний симптом, на момент лікувального візиту досягнуто зникнення цього симптому в такого відсотка хворих: біль у проекції синуса (34,6% [36/104] у групі АСВАР на противагу 29,8% [34/114] у групі ЛФ), відчуття тиску у проекції синуса (відповідно 33,0% [31/94] на противагу 28,0% [30/107]), біль при пальпації у проекції синуса (28,1% [25/89] на противагу 27,8% [27/97]), виділення з носа (14,0% [15/107] на противагу 12,0% [14/117]).
Згідно з результатами лікувального візиту, лікування АСВАР супроводжувалося більш вираженим зменшенням усієї симптоматики (≥ 6, ≥ 7, ≥ 8 симптомів), ніж терапія ЛФ, хоча різниця не була достовірною (рис. 4). Наприклад, до проведення лікувального візиту ≥ 6 симптомів ГБРС зникло у 27,8% (75/270) пацієнтів із групи АСВАР на противагу 22,2% (58/261) пацієнтів із групи ЛФ.
Побічні прояви, пов’язані з лікуванням, задокументовані у 23,3% (63/270) пацієнтів із групи АСВАР і в 15,3% (41/268) із групи ЛФ. Найчастіше траплялися розлади ШКК, частота яких в обох групах була подібною: нудота відповідно в 4,4% і 3,4% пацієнтів, біль живота — у 2,6% і 0,4% пацієнтів. Діарея або рідкі випорожнення частіше траплялися у групі АСВАР (11,2%), ніж у групі ЛФ (1,9%).
Обговорення
Зникнення симптоматики — основна перевага антибіотикотерапії при ГБРС (Marple B. F., 2005), раннє зникнення симптоматики допомагає хворим швидше повернутися до повсякденної активності. Вивчаючи зникнення симптоматики в ранні терміни лікування, результати цього ретроспективного аналізу свідчать, що існує відмінність між АСВАР і ЛФ, особливо враховуючи значно більшу кількість пацієнтів у групі АСВАР, у яких зникло ≥ 3 основних симптомів (P = 0,018). Крім поліпшення симптоматики пацієнтів, АСВАР також мав подібний до ЛФ вплив на запобігання рецидивам синуситу.
Дизайн цього дослідження дозволив порівняти відсоток раннього зникнення симптоматики в популяції пацієнтів, захворювання в яких із високою імовірністю було викликане бактеріями. Критеріями включення в дослідження були клінічні та рентгенологічні симптоми ГБРС (наявність рівня рідини, затемнення або обох симптомів). Збудники було ідентифіковано в 42% пацієнтів, хоча в інших дослідженнях (Hansen J. G. et al., 1995; Klapan I. et al., 1999; Talbot G. H. et al., 2001; Roos K. et al. 2005), при яких проводили аспірацію вмісту синусів, цей показник був вищим (46–71%). Проте в цьому дослідженні виявлено подібну тенденцію до зникнення симптоматики в загальній популяції та в субпопуляції пацієнтів, у яких було висіяно бактеріальні збудники. Тому результати нашого дослідження стосуються всіх пацієнтів з ГБРС, на них не впливала наявність іншої патології дихальних шляхів, такої як нежить або алергічний синусит.
Висновки
Результати цього дослідження доводять, що однократний прийом азитроміцину зі сповільненим виділенням був пов’язаний зі швидшим зникненням ≥ 3 симптомів ГБРС порівняно з 10-денним курсом ЛФ.