Медикаментозна нефротоксичність

Приблизно 20% випадків позагоспітальної та госпітальної ГНН викликані медикаментами. Серед пацієнтів похилого віку частота медикаментозної нефротоксичності сягає 66%. Сьогодні пацієнти мають старший вік, ніж 30 років тому, у них частіше трапляється діабет та захворювання серцево-судинної системи, вони приймають багато ліків і їм виконують більше діагностичних та лікувальних процедур, які можуть потенційно погіршувати функцію нирок. Хоча ниркова недостатність часто минає після відміни етіотропних препаратів, таке ускладнення може потребувати дорогого лікування та різних інтервенцій, включаючи госпіталізацію.

У цій статті ми розглянемо патофізіологічні механізми розвитку нефротоксичності, зумовленої медикаментами, та заходи щодо профілактики такого ускладнення.

Патофізіологічні механізми розвитку нефротоксичності

Серед найчастіших патофізіологічних механізмів, за допомогою яких проявляється нефротоксичність медикаментів, можна назвати порушення гемодинаміки у клубочках нирок, токсичний вплив на епітелій канальців, запалення, нефропатію, зумовлену утворенням кристалів, рабдоміоліз та тромботичну мікроангіопатію. Для розпізнавання ятрогенної ниркової недостатності та запобігання їй важливо знати препарати з групи ризику та механізм ушкоджуючої дії на нирки (табл. 1).

Порушення гемодинаміки у клубочках нирок

У здорових осіб молодого віку за 1 хв. через клубочок фільтрується приблизно 120 мл плазми крові (цей показник називається швидкістю клубочкової фільтрації — ШКФ). Для підтримання ШКФ та швидкості фільтрації сечі нирки регулюють внутрішньоклубочковий тиск за допомогою зміни тонусу аферентних та еферентих артеріол. Наприклад, у пацієнтів із дефіцитом ОЦК ниркова перфузія залежить від циркулюючих у крові простагландинів, які завдяки вазодилятації аферентних артеріол підвищують кровообіг у клубочках.

Водночас внутрішньоклубочковий тиск підтримується ангіотензином ІІ за допомогою вазоконстрикції еферентних артеріол. Препарати, які пригнічують синтез простагландинів (наприклад НСПЗП) або інгібують активність ангіотензину ІІ (наприклад інгібітори АПФ, блокатори ангіотензинових рецепторів), можуть негативно впливати на здатність нирок до ауторегуляції клубочкового тиску та призводити до зниження ШКФ. Інші медикаменти, зокрема інгібітори кальциневрину (наприклад циклоспорин, такролімус), викликають дозозалежну вазоконстрикцію аферентних артеріол, призводячи до ниркової недостатності в пацієнтів із групи ризику.

Токсичний вплив на епітелій канальців

Клітини канальців нирок, особливо проксимальних звивистих канальців, чутливі до токсичної дії ліків, оскільки, беручи участь у концентрації та реабсорбції фільтрату клубочків, вони контактують із високою концентрацією циркулюючих токсинів. Токсична дія ліків на епітелій клубочків зумовлена порушенням функції мітохондрій, транспорту через стінку канальців, підвищенням оксидативного стресу або утворенням вільних радикалів. Серед медикаментів, для яких характерний саме такий механізм ушкодження нирок, можна назвати аміноглікозиди, амфотерицин B, антиретровірусні препарати (аденовір, цидифовір, тенофовір), цисплатин, контрастні речовини, фоскарнет та золедронатову кислоту.

Запалення

Медикаменти можуть викликати запальні зміни у клубочках, епітелії канальців нирок та довколишній інтерстиціальній тканині, призводячи до фіброзу та рубцювання нирки. Гломерулонефрит — захворювання запальної етіології, яке в основному викликається імунними механізмами і часто пов’язане з протеїнурією, важкість якої відповідає нефротичному синдромові. Опубліковано повідомлення про виникнення ураження нирок унаслідок терапії препаратами золота, гідралазином, α-інтерфероном, літієм, НСПЗП, пропілтіоурацилом та памідронатом (Аредія; при застосуванні високих доз або тривалого курсу).

Гострий інтерстиціальний нефрит унаслідок алергічної реакції на медикаменти розвивається ідіосинкратитично, незалежно від величини введеної дози препарату. Вважають, що медикаменти зв’язуються з антигенами в нирці або діють як антигени, які згодом відкладаються в інтерстиції і викликають імунну реакцію; однак класичні симптоми реакції гіперчутливості (гарячка, висипка та еозинофілія) спостерігаються не завжди. Гострий інтерстиціальний нефрит можуть викликати різноманітні препарати, включаючи алопуринол, антибіотики (особливо β-лактами, хінолони, рифампіцин, сульфаніламіди та ванкоміцин); противірусні препарати (особливо ацикловір та індинавір); діуретики (петлеві, тіазиди); НСПЗП; фенітоїн; інгібітори протонної помпи (особливо омепразол, пантопразол та ланзопразол); ранітидин.

Хронічний інтерстиціальний нефрит рідше, ніж гострий, може бути викликаний медикаментами; він розпочинається непомітно, часто без симптоматики реакції гіперчутливості. До препаратів, пов’язаних з цим механізмом нефротоксичності, належать інгібітори кальциневрину (наприклад циклоспорин, такролімус), деякі хіміопрепарати, китайські трави, які містять аристохолеву кислоту, та літій. Відомі випадки розвитку хронічного інтерстиціального нефриту під впливом анальгетиків (парацетамолу, аспірину), НСПЗП, якщо їх застосовувати хронічно у високих дозах (більш як 1 г на день протягом більш як 2 років) або в пацієнтів з уже існуючою хворобою нирок. Важливо якомога раніше діагностувати це ускладнення, оскільки хронічний інтерстиціальний нефрит може прогресувати до термінального захворювання нирок. Діагностика цієї патології складна, бо більшість хворих не вважає препарати, які продаються без рецепта, медикаментами і часто недооцінює частоту прийому ліків.

Кристалова нефропатія

Ниркова недостатність може виникнути внаслідок прийому препаратів, які утворюють нерозчинні в сечі кристали. Ці кристали випадають в осад, як правило, у просвіті дистальних звивистих канальців, викликаючи обтурацію їх просвіту та реакцію інтерстицію. Утворення кристалів можливе при лікуванні антибіотиками (наприклад ампіциліном, ципрофлоксацином, сульфаніламідами); противірусними препаратами (наприклад ацикловіром, фоскарнетом, ганцикловіром); індинавіром; метотрексатом і тріамтереном. Імовірність випадіння кристалів в осад залежить від концентрації препарату в сечі та її pH. Найбільший ризик розвитку кристалової нефропатії в пацієнтів з дефіцитом ОЦК та вже наявною нирковою недостатністю.

Ниркова недостатність також може бути викликана на фоні хіміотерапії з приводу лімфопроліферативного захворювання, яка призвела до синдрому лізису пухлини з відкладенням у тканинах кристалів сечової кислоти та фосфату кальцію.

Рабдоміоліз

Рабдоміоліз — синдром, при якому ушкодження скелетних м’язів призводить до лізису міоцитів, у результаті чого у плазму крові виділяється внутрішньоклітинний вміст, включаючи міоглобін та креатинкіназу. Міоглобін характеризується безпосередньою токсичною дією на нирки, викликає обструкцію канальців та зниження ШКФ. Медикаменти можуть викликати рабдоміоліз унаслідок безпосередньої токсичної дії на міоцити або непрямо, сприяючи ушкодженню міоцитів. Рабдоміоліз клінічно проявляється слабістю, міальгією та виділенням сечі кольору чаю.

Рабдоміоліз найчастіше викликають статини, хоч описано більш як 150 препаратів та токсинів як етіологічних факторів цього ускладнення. Рабдоміоліз на фоні монотерапії статинами виникає рідко: його частота в середньому становить 0,44 випадку на 10 000 пацієнто-років терапії. Багато наркотиків, таких як кокаїн, героїн, кетамін, метадон та метамфетамін, також можуть викликати рабдоміоліз. До 81% рабдоміолізу викликано медикаментами та алкоголем, і частота розвитку ГНН сягає 50% пацієнтів.

Тромботична мікроангіопатія

При тромботичній мікроангіопатії ураження нирок зумовлене утворенням тромбоцитарних тромбів у мікроциркуляторному руслі, як при тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі. Механізми ураження нирок при такій мікроангіопатії включають імунну реакцію або безпосередній токсичний вплив на ендотелій. З цим патогенетичним механізмом нефротоксичності найчастіше пов’язані такі препарати, як антитромбоцитарні засоби (наприклад клопідогрель, тиклопідин), циклоспорин, мітоміцин C та хінідин.

Запобігання нирковій недостатності, зумовленій медикаментами

Нефротоксичність, зумовлена медикаментами, частіше трапляється в пацієнтів із групи ризику та в певних клінічних ситуаціях. Тому для успішного запобігання розвитку такого ускладнення необхідно знати фактори ризику, пов’язані з пацієнтом та препаратом, запобіжні заходи і в разі потреби провести ранні втручання для корекції виниклої патології. Стратегія щодо запобігання ускладненням повинна фокусуватися на тому, які потенційні нефротоксини призначаються пацієнтам з групи ризику, та на моніторингу їх стану. По можливості слід проводити корекцію факторів ризику до призначення потенційно нефротоксичних препаратів.

Фактори ризику, пов’язані з пацієнтами

Фактори ризику, пов’язані з пацієнтами, залежать від конкретного препарату. До спільних для всіх нефротоксинів факторів ризику належать вік більш як 60 років, наявність ниркової недостатності до призначення препарату (наприклад ШКФ < 60 мл/хв./1,73 м²), дефіцит ОЦК, дія багатьох нефротоксинів, наявність діабету, серцевої недостатності та сепсису (див. табл. 2). Немає одностайної думки щодо впливу раси та генетичних особливостей, а також щодо того, чи в чоловіків вищий ризик розвитку гострої ниркової недостатності порівняно з жінками. Ризик розвитку ГНН підвищується при наявності кожного додаткового фактору ризику. У пацієнтів з наявністю будь-якого з цих факторів ризику, особливо більш як одного (наприклад хворі з діабетом та серцевою недостатністю), необхідний ретельний моніторинг функції нирок при призначенні нових препаратів або підвищенні дози.

До факторів ризику медикаментозного ураження функції нирок належать як “абсолютний”, так і “ефективний” дефіцит ОЦК. Абсолютний дефіцит ОЦК може виникати в пацієнтів з гастроентеритом, хронічною діареєю, агресивною терапією діуретиками або зниженням орального прийому рідини. Ефективний внутрішньосудинний об’єм — об’єм крові, який сприймається барорецепторами, розташованими у правому передсерді та нирках. Зниження ефективного ОЦК виникає при затримці рідини в замкнутому просторі і пов’язане з сепсисом, серцевою недостатністю, асцитом або панкреатитом.

Фактори ризику, пов’язані з медикаментами

Такі препарати, як аміноглікозиди, амфотерицин В, цисплатин, контрастні речовини та циклоспорин, нефротоксичні за своєю хімічною структурою. В інших медикаментів, зокрема пов’язаних з хронічним інтерстиціальним нефритом та відкладенням кристалів, нефротоксична дія залежить від введеної дози або тривалості лікування. Комбінована терапія багатьма нефротоксинами може призвести до синергічної нефротоксичності, таким чином ризик ушкодження нирок підвищується. У таблиці 3 подано запобіжні заходи, специфічні для кожного препарату.

Доведено, що нефропатія, зумовлена контрастними речовинами, займає третє місце серед найчастіших причин ГНН в госпіталізованих пацієнтів. Ризик розвитку такої нефропатії найвищий у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок (ШКФ < 60 мл/хв./1,73 м²), особливо при наявності діабету. До інших факторів ризику належать дегідратація, серцева недостатність, вік більш як 70 років та супутній прийом нефротоксичних препаратів. У пацієнтів із наявністю факторів ризику щодо розвитку контрастної нефропатії, особливо при наявності багатьох факторів ризику, перед проведенням рентгенівського обстеження необхідно провести профілактичні заходи. Досліджувалися такі профілактичні заходи: інфузія фізрозчину або бікарбонату натрію та прийом ацетилцистеїну до і після променевого обстеження, проте результати клінічних досліджень за участю були неоднозначними.

G. Marenzi et al. (2006) провели дослідження застосування антиоксиданту ацетилцистеїну для запобігання зумовленої контрастом нефропатії в пацієнтів, яким виконували первинну ангіопластику. Пацієнти І групи отримали стандартну дозу ацетилцистеїну (600 мг внутрішньовенно болюсно перед ангіопластикою і потім по 600 мг двічі на день орально протягом наступних 48 годин), ІІ групи — подвійну дозу ацетилцистеїну, а ІІІ — плацебо. Після операції концентрація креатиніну сироватки крові підвищилася більш як на 25% від початкового рівня у 39 (33%) пацієнтів із контрольної групи, у 17 (15%) хворих із І групи і в 10 (8%) з ІІ групи (P < 0,001). Померло 5 (4%) пацієнтів із І групи, 3 (3%) — із ІІ і 13 (11%) — із ІІІ групи.

Під час дослідження REMEDIAL (Розвиток ниркової недостатності після введення контрасту) 326 пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок, скерованих у клініку для проведення втручань на коронарних або периферичних артеріях, були рандомізовані на три групи: профілактичне введення фізрозчину (з швидкістю 1 мл/кг/год. або 0,5 мл/кг/год. у пацієнтів з фракцією викиду < 40%) протягом 12 годин до і після введення контрасту плюс введення ацетилцистеїну (І група, n = 111), інфузія бікарбонату натрію (154 ммоль/л бікарбонату натрію у розчині глюкози, протягом 1 години безпосередньо перед призначенням контрасту бікарбонат натрію вводили внутрішньовенно болюсно зі швидкістю 3 мл/кг/год., під час введення контрасту і протягом 6 годин після цього — зі швидкістю 1 мл/кг/год.) плюс введення ацетилцистеїну (ІІ група, n = 108), інфузія фізрозчину та аскорбінової кислоти (3 г внутрішньовенно за 2 години до введення контрасту, 2 г вночі і зранку після його введення) плюс введення ацетилцистеїну (ІІІ група, n = 107). Усі пацієнти отримували ацетилцистеїн орально по 1200 мг двічі на день за день до і в день введення контрасту (сумарно 2 дні). Рівень креатиніну в сироватці крові при включенні в дослідження перевищував 0,176 ммоль/л і/або ШКФ була менш як 40 мл/хв./ 1,73 м². В усіх випадках застосовували неіонний контраст йодиксанол. Первинною кінцевою точкою було підвищення концентрації креатиніну на > 25% після рентгенівського обстеження, це ускладнення виникло в 11 (9,9%) зі 111 пацієнтів із І групи, 2 (1,9%) із 108 хворих ІІ групи (P = 0,019 на противагу І групі), 11 (10,3%) із 107 хворих ІІІ групи (P = 1,00 на противагу І групі).

Запобіжні заходи

Загальні запобіжні заходи включають призначення по можливості таких же ефективних препаратів, але позбавлених нефротоксичності, корекцію факторів ризику щодо розвитку ураження нирок, оцінку функції нирок перед початком терапії, корекцію дози медикаментів залежно від функції нирок та уникнення призначення комбінацій нефротоксичних препаратів (табл. 4). Функцію нирок до початку фармакотерапії можна оцінити біля ліжка хворого за допомогою формули МДЗН або формули Кокрофта-Голта в дорослих та формули Шварца — у дітей (табл. 5). Національний нирковий фонд (США) рекомендує для виявлення хронічних захворювань нирок та встановлення їх стадії застосовувати формулу МДЗН.

Більшість препаратів, які виділяються нирками, не потребують корекції дози, поки кліренс креатиніну не знизиться нижче 50 мл/хв. Агенція FDA (США) рекомендує для обчислення дози препаратів у дорослих застосовувати формулу Кокрофта-Голта, оскільки нею користувалися майже під час усіх фармакокінетичних досліджень для розробки рекомендацій щодо дозування препаратів. Порівняно з МДЗН формула Кокрофта-Голта має тенденцію до завищеної оцінки ШКФ, її результати дуже залежать від характеристик пацієнтів. Наприклад, у 64-річної жінки з масою тіла 86 кг та креатиніном сироватки крові на рівні 0,110 ммоль/л (норма: 0,07–0,12 ммоль/л) ШКФ становить 59 мл/хв. згідно з формулою Кокрофта-Голта і 44 мл/хв./1,73 м² згідно з формулою МДЗН. У цьому прикладі розрахунки згідно з обома формулами вказують на наявність ниркової недостатності, проте найбільш імовірно, що корекція дози препаратів тут не буде потрібна.

Для підтримки ниркової перфузії та уникнення медикаментозного ураження нирок дуже важливо підтримувати гідратацію на адекватному рівні. Перед початком лікування нефротоксичними препаратами по можливості слід оцінити та скорегувати ОЦК. Ці заходи особливо стосуються інгібіторів АПФ, блокаторів ангіотензинових рецепторів та НСПЗП, які порушують гемодинаміку в нирках пацієнтів із вираженим дефіцитом ОЦК. Виражений дефіцит ОЦК проявляється ортостатичною гіпотензією, артеріальним тиском менш як 90/60 мм рт. ст., зниженням тургору шкіри та схудненням більш як на 5% порівняно зі станом до початку лікування. Досі немає однозначної думки щодо оптимального розчину, об’єму або часу проведення інфузії для відновлення адекватної перфузії в нирках.

Згідно з даними великого дослідження амбулаторних пацієнтів (Gurwitz J. H. et al., 2003), неадекватний лабораторний моніторинг відіграв негативну роль у 36% усіх побічних реакцій на медикаменти, яким можна було запобігти. Крім оцінки функції нирок до початку лікування, лікарям необхідно проводити моніторинг рівня креатиніну в сироватці крові після призначення або підвищення дози нефротоксичних препаратів, особливо при тривалій терапії в пацієнтів із наявністю множинних факторів ризику щодо ушкодження нирок.

Діагностика нефротоксичності та ранні заходи щодо її корекції

Більшість випадків медикаментозного ураження нирок піддаються корекції. Зазвичай функція нирок відновлюється до попереднього рівня, якщо ускладнення діагностовано вчасно і токсичний препарат відмінено.

Зниження функції нирок, яке можна діагностувати на підставі підвищення рівня креатиніну в сироватці крові після початку терапії відповідним медикаментом, свідчить про медикаментозне ураження нирок. Винятком із цього правила є підвищення рівня креатиніну в сироватці крові після призначення циметидину або триметоприму, оскільки вони конкурують із креатиніном за секрецію у канальцях нирок і не пов’язані з ураженням нирок або змінами аналізу сечі. Хоча немає загальноприйнятих рекомендацій щодо інтерпретації змін рівня креатиніну в сироватці крові, підвищення на 50% від початкового рівня або більш як на 0,04 ммоль/л, якщо початковий його рівень становив менш як 0,180 ммоль/л, або більш як на 0,090 ммоль/л, якщо початковий його рівень становив більш як 0,177 ммоль/л, вважається біохімічним критерієм розвитку ГНН.

При перших ознаках розвитку ниркової недостатності слід переглянути перелік медикаментів, які отримує пацієнт, щоб виявити токсичний препарат. Якщо хворий отримує багато препаратів і його клінічний стан стабільний, можна відмінити медикамент, призначений останнім. Слід ужити заходів щодо запобігання подальшому ушкодженню нирок, підтримуючи адекватний артеріальний тиск, гідратацію та тимчасово відмінивши всі інші потенційні нефротоксини.

Підготував Богдан Борис

Література

• 1. Cynthia A. Naughton. Drug-Induced Nephrotoxicity. Am Fam Physician. 2008;78(6):743-750.
• 2. Briguori C, Airoldi F, D’Andrea D, et al. Renal Insufficiency Following Contrast Media Administration Trial (REMEDIAL): a randomized comparison of 3 preventive strategies. Circulation. 2007;115(10): 1211-1217.
• 3. G. Marenzi, E. Assanelli, I. Marana, et al. N-Acetylcysteine and Contrast-Induced Nephropathy in Primary Angioplasty. NEJM. 2006;354(26):2773.