ГІНЕКОМАСТІЯ

Гінекомастія — доброякісне збільшення в розмірах залозистої тканини грудей у чоловіків. Гінекомастія звичайно буває двосторонньою, хоча можлива одностороння локалізація патології. Гінекомастію слід відрізняти від псевдогінекомастії (ліпомастії) — накопичення жирової тканини без залозистого компонента.

Етіологія гінекомастії у чоловіків, які зверталися за медичною допомогою з приводу цього симптому: пубертатна гінекомастія (25%), дія медикаментів (10–25%), етіологія невідома (25%), цироз або порушення харчування (8%), первинний гіпогонадизм (8%), пухлини яєчка (3%), вторинний гіпогонадизм (2%), гіпертироз (1,5%), хронічна ниркова недостатність (1%).

У 60–90% немовлят виявляють транзиторну гінекомастію, зумовлену високим рівнем естрогенів під час вагітності. Наступний пік захворюваності на гінекомастію (4–69% підлітків) — пубертатний період. У такому випадку гінекомастія звичайно виникає у хлопчиків віком 10–12 років і регресує протягом 18 місяців, цей симптом рідко утримується до віку більш як 17 років. Доведено, що у хлопців, у яких виникає гінекомастія, на початку періоду статевого дозрівання транзиторно підвищується рівень естрадіолу. Третій пік виникає у чоловіків старшого віку; під час обстеження цю патологію виявляють в 1/3–2/3 чоловіків, а під час аутопсії — у 40–55% чоловіків. Етіологія гінекомастії у дорослих часто багатофакторна, найчастіше до цієї патології призводить підвищена ароматизація тестостерону до естрадіолу та поступове зменшення синтезу тестостерону яєчками в похилому віці. Крім того, чоловіки літнього віку частіше приймають препарати, пов’язані з розвитком гінекомастії, ніж пацієнти молодшого віку.

До моменту діагностики гінекомастія звичайно вже наявна у хворих протягом кількох місяців або років, у такому випадку під час гістологічного дослідження тканини молочних залоз виявляють дилятацію проток з перидуктальним фіброзом, гіаліноз строми та підвищену кількість жирової тканини в субареолярній ділянці. Навпаки, у пацієнтів, які скаржаться на біль та болючість при пальпації, гінекомастія з’явилася порівняно недавно, при гістологічному дослідженні виявляють гіперплазію епітелію проток, інфільтрацію перидуктальної тканини запальними клітинами та підвищену кількість жирової тканини в субареолярній ділянці.

Патофізіологія гінекомастії

Гінекомастія виникає внаслідок порушення балансу між впливом вільного естрогену та андрогенів на тканину грудей, до якого призводять різноманітні фактори (рис. 1). У чоловіків естрогени в основному синтезуються внаслідок перетворення андрогенів (тестостерону та андростенедіону) ферментом ароматазою в периферичних тканинах — м’язах, шкірі та жировій тканині — на естрадіол та естрон. У нормі співвідношення синтезу тестостерону до естрогенів становить 100 : 1, а співвідношення цих гормонів у циркулюючій крові — 300 : 1.

У середині та кінці пубертатного періоду яєчка та периферичні тканини можуть виділяти відносно більше естрогенів, поки рівень синтезу тестостерону не досягне рівня дорослих, тому в цей віковий період часто виникає гінекомастія. Яєчка можуть синтезувати надмірну кількість естрадіолу при наявності пухлини, яка походить з клітин Лейдіга або Сертолі, або непрямо внаслідок стимулюючого впливу хоріонічного гонадотропіну, який синтезує гонадальна або екстрагонадальна пухлина походженням із гермінативних клітин чи з нетрофобластної тканини (такої як великоклітинна карцинома легенів або деякі нирковоклітинні чи шлункові пухлини). Крім того, яєчка можуть синтезувати недостатню кількість тестостерону при первинному або вторинному гіпогонадизмі. З віком частота цих захворювань зростає, результати дослідження Harman S. M. et al. (2002) вказують на те, що в половини 70-літніх чоловіків концентрація вільного тестостерону в крові низька.

Пухлини наднирників можуть синтезувати надмірну кількість андрогену андростенедіону та інших попередників андрогенів, таких як дегідроепіандростерон, які в периферичних тканинах перетворюються на естрогени. Під впливом різноманітних захворювань, зокрема тиротоксикозу, синдрому Кляйнфельтера, пухлин наднирників та яєчок, збільшення об’єму жирової тканини в організмі та з віком може підвищуватися активність ароматази. Оскільки з віком зростає вміст жирової тканини в організмі, фізіологічне підвищення активності ароматази з віком зумовлює багато випадків розвитку безсимптомної гінекомастії в чоловіків старшого віку. Частота випадків гінекомастії прогресивно зростає у міру підвищення індексу маси тіла, що відображає місцеву паракринну дію синтезу естрадіолу в субареолярній жировій тканині на залозисту тканину грудей.

Рис. 1. Зростання рівня вільного естрогену під впливом різних факторів (за G. D. Braunstein, 2007).

Більша частка тестостерону та приблизно 15% естрадіолу синтезуються в яєчках. Обидва гормони з’єднуються з глобуліном, який зв’язує статеві гормони, і в меншій мірі з альбуміном, невелика кількість цих гормонів циркулює у вільному вигляді. Вільні та зв’язані з альбуміном стероїди ("біодоступна фракція") проникають в екстрагонадальні тканини, багато з яких містять ферментний комплекс ароматази, який перетворює частину тестостерону на естрадіол. Цей фермент також перетворює андростенедіон наднирникового походження на естрон, який пізніше може перетворюватися на потужніший естроген — естрадіол — під впливом 17β-гідроксистероїддегідрогенази. Біодоступний тестостерон, естрадіол та естрон, синтезовані в залозах та поза ними, проникають у тканини-мішені, зв’язуються з відповідними рецепторами, розпочинаючи активацію генів та транскрипцію. Крім того, частина тестостерону перетворюється на потужніший метаболіт — дигідротестостерон — під впливом 5α-редуктази. Дигідротестостерон зв’язується з тими ж рецепторами, що й тестостерон. На патофізіологічний ланцюг синтезу та дії естрогенів та андрогенів можуть впливати різні фактори, призводячи до гінекомастії внаслідок підвищення впливу естрогенів або зменшення впливу андрогенів на тканини-мішені.


Оскільки естрадіол та естрон менше з’єднуються з глобуліном, який зв’язує статеві гормони, ніж тестостерон, такі препарати, як спіронолактон, можуть заміщати більше естрогенів, ніж тестостерону, з цього білка, у результаті чого фракція біодоступних естрогенів перевищує відповідну фракцію андрогенів. Аналогічно підвищення рівня глобуліну, який зв’язує статеві гормони, яке може спостерігатися при гіпертирозі та деяких захворюваннях печінки, супроводжується більшим зв’язуванням тестостерону порівняно з естрогеном, це призводить до зниження рівня вільного тестостерону порівняно з вільним естрогеном. Гінекомастія також виникає при патології андрогенних рецепторів, зумовленій генетичним дефектом, блокадою антагоністами (наприклад бікалутамідом) або стимуляцією естрогенних рецепторів медикаментами або естрогенами, які походять із зовнішнього середовища.

Встановлення діагнозу

Під час фізикального обстеження слід звернути увагу на розмір та консистенцію грудей (гінекомастію можна пропальпувати лише тоді, коли діаметр залозистої тканини перевищує 0,5 см), наявність виділень із соска та аксилярної лімфаденопатії, розмір та консистенцію яєчок, ознаки фемінізації (включаючи оволосіння та євнухоподібне обличчя), прояви хронічних захворювань печінки, нирок та щитовидної залози.

Перший крок клінічного обстеження пацієнтів полягає у встановленні того, чи збільшення розміру тканини грудей чи об’ємний утвір є гінекомастією. Для псевдогінекомастії характерне збільшення об’єму субареолярної жирової клітковини без збільшення залозистого компонента грудей. Диференціальну діагностику між гінекомастією та псевдогінекомастією можна провести під час фізикального обстеження, як зображено на рис. 2. Також дуже важливо віддиференціювати гінекомастію від раку грудей. При гінекомастії тканина м’яка, еластична або щільна, але не тверда, уражена ділянка розташована концентрично навколо сосково-ареолярного комплексу, приблизно в половини пацієнтів уражені обидві залози. Рак грудей звичайно щільний або твердий, локалізується за межами сосково-ареолярного комплексу, найчастіше односторонній. Крім того, при гінекомастії, на відміну від раку грудей, не буває ретракції соска та втягування шкіри. При гінекомастії болючість при пальпації триває менш як 6 місяців, при раку грудей цей симптом рідкісний. Приблизно в 10% чоловіків з раком грудей трапляється кровотеча або виділення із соска, при гінекомастії таких симптомів не буває. Якщо на підставі клініки не можна віддиференціювати гінекомастію від раку грудей, слід виконати діагностичну мамографію, чутливість та специфічність якої для диференціації між доброякісними та злоякісними новотворами становить 90%. У чоловіків із синдромом Кляйнфельтера ризик розвитку раку грудей підвищений у 10–20 разів.

Рис. 2. Диференціальна діагностика між гінекомастією і псевдогінекомастією та іншими захворюваннями за допомогою фізикального обстеження (за G. D. Braunstein, 2007).

Пацієнт лежить на спині, руки зведені в замок за головою. Окремо розташовуючи великий та вказівний палець, лікар повільно зводить пальці разом з кожної сторони грудей. У пацієнтів з справжньою гінекомастією виявляють еластичний або щільний валик, розташований концентрично навколо сосково-ареолярного комплексу, тоді як у хворих із псевдогінекомастією немає такого тканинного диска.


Обстеження

Після діагностики гінекомастії важливо переглянути всі медикаменти, включаючи фітопрепарати, які можуть бути пов’язані з розвитком цієї патології. Прийом статевих гормонів або їх попередників може викликати гінекомастію внаслідок їх перетворення в організмі на естрогени.

Медикаменти, пов’язані з розвитком гінекомастії, розділяють на такі категорії:

  • Естрогени або препарати з естрогеновою дією, такі як діетилстилбестрол, наперстянка, фітоестрогени, естрогени, які містяться в їжі та косметиці;
  • Препарати, які підвищують синтез естрогенів: гонадотропіни, кломіфен, дифенін, екзогенний тестостерон;
  • Препарати, які інгібують синтез або дію тестостерону: кетоконазол, метронідазол, алкілуючі препарати, цисплатин, спіронолактон, циметидин, флутамід, фінастерид, етомідат;
  • Препарати, механізм дії яких невідомий: гідразид ізонікотинової кислоти, метилдопа, бусулфан, трициклічні антидепресанти, діазепам, пеніциламін, омепразол, фенотіазиди, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ, окремі компоненти високоактивних противірусних препаратів, які застосовують для лікування ВІЛ-інфекції (особливо інгібітори протеази), алкоголь, марихуана та героїн.

У підлітків із гінекомастією звичайно діагностують фізіологічну пубертатну гінекомастію, яка зазвичай виникає у віці 13–14 років, триває протягом 6 місяців або менше і потім поступово регресує. Менш як 5% хлопців мають персистуючу гінекомастію, проте це найчастіша етіологія у більшості підлітків або чоловіків 20-річного віку, які звертаються за медичною допомогою з приводу гінекомастії. У цієї популяції хворих слід виключити також іншу етіологію гінекомастії: синдром Кляйнфельтера, сімейну або спорадичну надмірну активність ароматази, неповну нечутливість до андрогенів, фемінізуючі пухлини яєчок або наднирників, гіпертироз, зловживання медикаментами, особливо анаболічними стероїдами, алкоголем, марихуаною або опіатами.

Якщо в підлітка або дорослого виявлено односторонню або двосторонню болючу гінекомастію або яка при пальпації болюча і коли на основі анамнезу та фізикального обстеження не вдається встановити її етіологію (таблиця 1), слід визначити рівень хоріонічного гонадотропіну, лютеїнізуючого гормону, тестостерону та естрадіолу (рис. 3). Враховуючи циркадний ритм виділення тестостерону та лютеїнізуючого гормону (найвищий рівень виділяється зранку) та коливання їх секреції протягом дня, рекомендують визначати рівень цих гормонів зранку. Якщо рівень загального тестостерону на границі норми або знижений, для підтвердження гіпогонадизму необхідно визначити концентрацію вільного або біодоступного тестостерону. Хоча лабораторне обстеження необхідне, у більшості пацієнтів не дається виявити жодних відхилень.

Результати лабораторних тестів, призначених для встановлення етіології безсимптомної гінекомастії в дорослих з неускладненим анамнезом і нормальними результатами фізикального обстеження, найімовірніше не дозволять встановити діагноз, тому перелік тестів, показаних таким пацієнтам, залишається невизначеним. У пацієнтів із тривалою безсимптомною гінекомастією у стадії фіброзу імовірність виявлення якоїсь патології низька, тому багато лікарів проводять мінімальне обстеження таких пацієнтів. Проте для виключення гіпогонадизму, частота якого зростає у міру старіння організму, доцільно визначити ранковий рівень тестостерону, а також вільного тестостерону та лютеїнізуючого гормону. Низький рівень вільного тестостерону і підвищений рівень лютеїнізуючого гормону свідчать про первинну недостатність функції яєчок, тоді як низький рівень вільного тестостерону і нормальний або низький рівень лютеїнізуючого гормону можуть вказувати на вторинний гіпогонадизм.

Таблиця 1. Симптоматика захворювань, які можуть викликати гінекомастію
Захворювання Симптоми Результати фізикального обстеження

Пухлини

Яєчка

Походженням з клітин Лейдіга або Сертолі

Біль або збільшення яєчка або обидва симптоми; зниження лібідо

Збільшення яєчка або наявність у ньому пухлини, часткова атрофія протилежного яєчка, прояви фемінізації

Походженням із гермінативних клітин

Біль чи збільшення яєчка або обидва симптоми; метастатичні ускладнення (наприклад, біль у спині, кровохаркання)

Пухлинне ураження яєчка

Кора наднирників

Схуднення, зниження лібідо, можлива симптоматика супутнього синдрому Кушинга або надмірної секреції мінералокортикостероїдів

Наявність пухлини в черевній порожнині, симптоматика синдрому Кушинга або надмірної секреції мінералокортикостероїдів (артеріальна гіпертензія)

Ектопічне вогнище секреції хоріонічного гонадотропіну

Схуднення, симптоматика, зумовлена раком легенів; симптоматика з боку ШКК, зумовлена раком печінки, шлунка або нирки

Залежать від локалізації первинної пухлини та наявності метастазів

Гіпогонадизм

Первинний

Зниження лібідо, еректильна дисфункція, вазомоторна симптоматика

Зменшення розмірів яєчок, їх ущільнення при синдромі Кляйнфельтера, м’яка консистенція при набутому захворюванні; неповний розвиток вторинних статевих ознак при препубертатному розвитку патології; можлива симптоматика системного захворювання (наприклад, гемохроматозу)

Вторинний

Зниження лібідо, еректильна дисфункція, симптоматика дефіциту інших гормонів гіпофізу, біль голови, порушення зору

Зменшення розмірів яєчок; можливий дефіцит поля зору, зумовлений пухлиною гіпофізу або розташованою біля турецького сідла; прояви гіпотирозу, надміру або дефіциту гормону росту; галакторея (рідко)

Гіпертироз

Схуднення, серцебиття, підвищена пітливість, часта дефекація, нервозність, безсоння, непереносимість спеки

Зоб, тремор, тахікардія, ретракція верхньої повіки

Захворювання печінки

Анорексія, нудота, блювання, схуднення (або збільшення маси тіла при асциті), набряки, жовтяниця, свербіж

Жовтяниця, збільшення або зменшення розмірів печінки, асцит, набряки

Захворювання нирок

Анорексія, загальна слабість, нудота, блювання, олігурія або поліурія, свербіж, жовтушність шкіри

Летаргія, "пурхаючий" тремор, уремічний відтінок шкіри, артеріальна гіпертензія

Нечутливість до андрогенів

Зниження лібідо, непліддя

Можлива гіпоспадія або проблеми з визначенням статі за виглядом статевих органів, неврологічна симптоматика (слабість проксимальних м’язів із фасцикуляціями, тремором при спінальній та бульбальній атрофії м’язів, зчепленій з X-хромосомою)

Синдром сімейного або спорадичного надлишку ароматази

Немає

Розвиток гінекомастії у препубертатному періоді; прискорений ріст у дитинстві, але знижений ріст у дорослому віці; неповна вірилізація

Лікування

Якщо вдається виявити і вилікувати специфічну етіологію гінекомастії під час болючої проліферативної фази, можлива регресія збільшених молочних залоз. Найчастіше регресія виникає після відміни відповідного препарату або початку замісної терапії тестостероном із приводу первинного гіпогонадизму. Якщо гінекомастія виникла внаслідок побічної дії медикаменту, зменшення болючості під час пальпації та пом’якшення залозистої тканини звичайно помітне протягом одного місяця після відміни препарату. Проте якщо гінекомастія триває протягом більш як одного року, через розвиток фіброзу значна її регресія спонтанно або під впливом медикаментозного лікування малоймовірна. У таких випадках косметичного ефекту можна досягнути за допомогою підшкірної мастектомії, ультразвукової ліпосакції, аспіраційної ліпектомії.

Під час проліферативної фази, яка клінічно проявляється болем та болючістю грудей при пальпації, можна спробувати розпочати медикаментозну терапію. Більшість досліджень препаратів, включаючи тестостерон (у пацієнтів без гіпогонадизму), дигідротестостерон, даназол, кломіфену цитрат, тамоксифен, тестоластон, були неконтрольованими; оскільки гінекомастія може минути спонтанно, їх результати інтерпретувати важко.

Селективний модулятор естрогенових рецепторів тамоксифен1, хоч і не схвалений для лікування гінекомастії, згідно з результатами рандомізованих та нерандомізованих досліджень (Ting A. C. W. et al., 2000; Khan H. N. et al., 2004; Lawrence S. E. et al., 2004; Hanavadi S. et al., 2006), виявився ефективним у дозі по 20 мг на день орально з тривалістю лікування до 3 місяців: у 80% хворих досягнуто часткової регресії гінекомастії, а в 60% — повної регресії. У хворих, у яких лікування тамоксифеном ефективне, звичайно відзначають зменшення болю та болючості при пальпації вже протягом 1 місяця. Під час ретроспективного дослідження Ting A. C. W. et al. (2000) хворих з ідіопатичною гінекомастією встановлено, що повного зникнення гінекомастії досягнуто в 78% пацієнтів із групи тамоксифену і тільки в 40% хворих із групи даназолу2. На підставі аналізу результатів лікування більш як 225 пацієнтів побічні прояви бували рідко, у 2 хворих виникли розлади шлунка, а в одного — посттравматичний тромбоз глибоких вен (Alagaratnam T. T., 1987; Khan H. N. et al., 2004).

Під час рандомізованого, подвійно сліпого, плацебо-контрольованого дослідження за участю хлопців із пубертатною гінекомастією (Plourde P. V. et al., 2004) ефективність інгібітору ароматази анастрозолу не була вищою, ніж ефективність плацебо.

Вважають, що за допомогою тамоксифену можна запобігти розвитку гінекомастії в чоловіків, які отримують високі дози бікалутаміду (Казодексу) з приводу раку простати. Результати рандомізованого дослідження за участю чоловіків, яких лікували бікалутамідом у високій дозі — 150 мг/день (Boccardo F. et al., 2005), продемонстрували, що за період 48 тижнів гінекомастія виникла в 10% хворих, які отримували тамоксифен у дозі 20 мг на день, у 51% хворих, яким давали анастрозол по 1 мг на день, і в 73% пацієнтів із групи плацебо; мастальгія виникла відповідно в 6, 27 і 39% пацієнтів. Згідно з результатами дослідження Saltzstein D. et al. (2005) тривалістю 3 місяці, гінекомастія, мастальгія або обидва симптоми виявлено в 69,4% пацієнтів з групи плацебо, 11,8% хворих із групи тамоксифену (P < 0,001 порівняно з плацебо) і в 63,9% пацієнтів із групи анастрозолу (немає значущої різниці порівняно з плацебо). Під час дослідження Perdonà S. et al. (2005) вивчали ефективність тамоксифену в дозі 10 мг для профілактики розвитку гінекомастії. У групі монотерапії бікалутамідом гінекомастія виникла в 68,6%, а мастальгія — у 56,8% пацієнтів. Ці показники були значно нижчі у хворих, яким проведено однократне опромінення грудей у дозі 12 Гр) у перший день початку терапії бікалутамідом (відповідно, 34% і 30%), і ще нижчими в пацієнтів, які отримували бікалутамід і тамоксифен (відповідно, 8% і 6%). Хоча тамоксифен застосовують у чоловіків, які отримують гормонотерапію з приводу раку простати, цей препарат не отримав дозволу агенції FDA (США) для застосування при цій патології.

Рис 3. Інтерпретація рівня гормонів у сироватці крові та рекомендації щодо подальшого обстеження пацієнтів з гінекомастією (за Braunstein G. D., 1993).

Якщо рівень загального тестостерону в сироватці крові низький, необхідно визначити рівень вільного або біодоступного тестостерону або обчислити кількість вільного тестостерону за законом діючих мас. Діагнози подано жирним шрифтом.

ТСГ — тиростимулюючий гормон, ХГТ — хоріонічний гонадотропін.


Висновки

Безсимптомна гінекомастія — порівняно часта знахідка під час фізикального обстеження. Для діагностики пубертатної гінекомастії, гінекомастії, зумовленої дією медикаментів, та вторинної гінекомастії (за винятком гіпогонадизму легкого ступеня) звичайно достатньо зібрати анамнез та провести ретельне фізикальне обстеження. У більшості підлітків пубертатна гінекомастія звичайно минає з часом, тому достатньо заспокоїти пацієнта та провести фізикальне обстеження в динаміці. У дорослих з гострим початком болючої гінекомастії невідомої етіології для виключення небезпечного захворювання, яке може піддаватися лікуванню (хоча така патологія трапляється рідко), необхідно визначити рівень гормонів у сироватці крові: хоріонічного гонадотропіну, тестостерону, лютеїнізуючого гормону та естрадіолу. Під час гострої фази розвитку гінекомастії можна спробувати лікування ex juvantibus тамоксифеном у дозі 20 мг на день протягом 3 місяців. Якщо гінекомастія не регресує протягом 1 року в пацієнтів із тривалою гінекомастією, які страждають від косметичного дефекту, лікуванням вибору є хірургічне видалення залозистої тканини грудей з субареолярним жиром. У безсимптомних чоловіків, яких гінекомастія не турбує,  немає ускладненого анамнезу чи відповідної патології під час фізикального обстеження, рекомендують провести мінімальне обстеження (визначення рівня тестостерону та лютеїнізуючого гормону), з лікування достатньо заходів для зниження маси тіла.

Підготував Богдан Борис

Література

  • Braunstein GD. Gynecomastia. NEnglJMed. 2007;357:1229-37.
  • Allee M. R, Baker M. Z. Gynecomastia http://emedicine.medscape.com/
  • Eckman A, Dobs A. Drug-induced gynecomastia. Expert Opin Drug Saf. Nov 2008;7(6):691-702.
  • Neuman J. F. Evaluation and treatment of gynecomastia. Am Fam Physician.  1997;55(5):1835-44, 1849-50.

1 Конкурентно зв’язується з естрогеновими рецепторами, знижуючи синтез ДНК та інгібуючи дію естрогенів; добова доза становить 10–20 мг per os.

2 Синтетичний аналог стероїдів із вираженою антигонадотропною (інгібує ЛГ та ФСГ) та слабою андрогенною активністю, застосовують у дозі 200 мг двічі на день per os протягом 3 місяців.