НЕЙРОФИБРОМАТОЗ

Обзор проблемы

ВВЕДЕНИЕ

Нейрофиброматоз (НФ) впервые был признан отдельной нозологией в конце 19-го века, когда Фридрих фон Реклингаузен описал серию пациентов с сочетанием кожных поражений и опухолями центральной и периферической нервной системы. Окончательная дифференциальная диагностика между 1 и 2 типом заболевания (НФ1 и НФ2) была проведена в 1981 году. Данные заболевания значительно отличаются, тем не менее, некоторые их симптомы подобны, а это часто приводит к сложностям в дифференциальной диагностике и оценке динамики состояния. Представленный обзор посвящен характерным симптомам двух упомянутых клинических единиц, их патогенезу, диагностике и терапии.

ГЕНЕТИКА И ПАТОГЕНЕЗ

НФ1 и НФ2 являются аутосомно-доминантными генетическими заболеваниями без какого-либо расового или полового преобладания. Их локусы расположены, соответственно, на хромосомах 17q11.2 и 22q12.2. Для указанных заболеваний типична высокая частота спонтанных мутаций, в результате чего 50% клинических случаев являются спорадическими. Оба заболевания характеризуются 100% пенетрантностью и широкой фенотипической вариабельностью. Факторы последней до сих пор непонятны, они, вероятно, могут быть как наследственными, так и экзогенными. НФ1 довольно распространен, его частота составляет примерно 1:3000. Частота НФ2 равняется 1:40000. Для обоих состояний характерна генетическая мозаичность.

Следствием мутаций гена НФ1 является утрата функции белка нейрофибромина, способствующего удержанию специфического протоонкогена в неактивной форме. В результате этого в тканях ЦНС и кожи начинается неуправляемая пролиферация, лежащая в основе туморогенеза. Ген НФ2 кодирует белок мерлин, регулирующий рост, мобильность и клеточное ремоделирование путем угнетения передачи внеклеточных митогенных сигналов.

Генетическое тестирование доступно для обеих форм НФ. Его чувствительность колеблется в диапазоне 34–95%. Соматическая мозаичность, как правило, связана с гиподиагностикой ненаследственных форм. В таких случаях оправданным является анализ характерных для семьи мутаций, что ассоциируется с достаточно высокой диагностической точностью.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ: ОБЗОР

НФ1 характеризуется преимущественно кожными проявлениями (гиперпигментированными макулами цвета кофе с молоком, кожными и подкожными нейрофибромами), опухолями невральных оболочек, глиомами зрительного тракта (ГЗТ) и другими нейроонкологическими заболеваниями, целым рядом костных аномалий, когнитивным дефицитом и повышенным риском опухолевого роста за пределами нервной ткани. Для НФ2 характерны новообразования центральной и периферической нервной системы (в частности шванномы) при минимальных кожных и экстраневральных симптомах (табл. 1). Оба заболевания диагностируются на основании клинических признаков (табл. 2, 3, 4).

НФ1, как правило, начинается в раннем детстве с кожных симптомов, тогда как НФ2 — в молодом, чаще всего с развития глухоты в результате вестибулярных шванном (ВШ), или других признаков, вторичных относительно менингиом или спинальных шванном. Средний возраст появления симптоматики при НФ2 составляет 20 лет, средний возраст на момент постановки диагноза — примерно 28 лет.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ: ПЯТНА ЦВЕТА КОФЕ С МОЛОКОМ И ВЕСНУШКИ

Пятна цвета кофе с молоком (ПЦКМ) являются первым симптомом НФ1 и специфичны именно для данного заболевания. Неизвестно, наблюдаются ли ПЦКМ при НФ2 чаще, чем в целом в популяции. У таких больных иногда имеется несколько видов пятен, но количество данных кожных феноменов не соответствует диагностическим критериям.

Они представляют собой гиперпигментированные макулы округлой формы диаметром 10–40 мм с относительно ровными краями (рис. 1). Имеются варианты пигментации в ПЦКМ. Пятна иногда достигают больших размеров, имеют неровные края, но в таком случае их нельзя считать надежным диагностическим признаком. Подобного рода изменения присутствуют уже при рождении, а в возрасте 1 год их легко заметить практически у всех лиц с НФ1. Количество и размеры пятен увеличиваются до достижения половой зрелости, позже они могут уменьшаться. Описанный симптом является типичнейшим для НФ1 (встречается в 95% случаев). Согласно диагностическим критериям Национального института здоровья США, при указанном заболевании должно быть 6 и более ПЦКМ диаметром свыше 5 мм у лиц в препубертатном периоде или диаметром свыше 15 мм у взрослых. Тем не менее, на основании только данного симптома невозможно точно установить диагноз. В одном из исследований удалось засвидетельствовать, что у 40% лиц насчитывалось 6 и более ПЦКМ, однако при отсутствии других признаков НФ1 данное заболевание не считалось доказанным.

Рис. 1. Трехлетний пациент с НФ1 и многочисленными ПЦКМ. Последние, как правило, имеют округлую форму с относительно ровными краями (А). Иногда в них имеются зоны усиленной пигментации (В).

Другим изменением со стороны кожи являются веснушки — распространенный признак НФ1 (90% больных). Они появляются после ПЦКМ, обычно в детском возрасте, преимущественно в паховых и подмышечных зонах. При НФ2 они отсутствуют.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ: ОПУХОЛИ НЕВРАЛЬНЫХ ОБОЛОЧЕК

При обеих формах заболевания имеет место склонность к развитию опухолей невральных оболочек, которые разделяются на 3 формы: нейрофибромы, шванномы и злокачественные опухоли оболочек периферических нервов (ЗООПН). Нейрофибромы и ЗООПН более типичны для НФ1, шванномы — для НФ2.

Нейрофибромы состоят из пролиферирующих клеток Шванна, фибробластов и перицитов. Они вырастают из нерва, распространяются по нему, а также в них врастают мелкие нервные волокна. Данные новообразования имеют четкие границы, но не инкапсулированы. Шванномы имеют капсулу и распространяются из единичной точки, смещая, растягивая или сдавливая пучки нервных волокон.

Нейрофибромы при НФ1 проявляются в нескольких формах: кожные, подкожные, узловые плексиформные и диффузные плексиформные. Кожные и подкожные варианты вырастают из нервных окончаний и распространяются вдоль стволов нервов. Кожные нейрофибромы — мягкие и мясистые, с окраской в диапазоне от голубоватого или пурпурного до коричневого цветов. Данные новообразования могут быть фиксированными или же иметь ножку, их размеры колеблются от 1 мм до очень больших и деформирующих. Подкожные нейрофибромы представляют собой плотные болезненные узлы, которые можно легко пропальпировать. Количество вышеупомянутых двух типов опухолей у каждого отдельного пациента различное — от единичных очагов до нескольких сотен. Они обычно безболезненные, но иногда вызывают неприятный зуд. Такие опухоли становятся заметными в раннем подростковом возрасте, обычно после появления ПЦКМ и веснушек. Растут медленно, имеют доброкачественный характер и не подвергаются малигнизации.

Узловые плексиформные нейрофибромы являются изолированными опухолями, произрастают из нервов органов или тканей, зачастую группируясь подкожно вокруг проксимальных отделов нервных корешков. Они различны по размеру и, как правило, распространяются вдоль нервов на значительные расстояния. Клиническая значимость вышеописанных поражений зависит от локализации и размеров. Если они произрастают от проксимальных зон нервных корешков, то часто распространяются через межпозвонковые отверстия в спинномозговой канал, вызывая компрессию спинного мозга (рис. 2А), или за пределы позвоночника, сдавливая другие органы. Кроме того, указанные новообразования вызывают эрозии позвонков и сколиоз (рис. 2В). На томограммах они имеют характерный вид “гантель”. Наличие нейрофибромы нервного корешка позволяет заподозрить наличие других опухолей спинномозговых корешков.

Диффузные плексиформные нейрофибромы являются массивными опухолями, которые затрагивают множественные нервы, как правило, они растут вдоль последних, распространяясь на окружающие ткани (рис. 2С). Они растут как изнутри, так и от кожи, вовлекая субдермальные образования. Кожа над такими новообразованиями, как правило, утолщена, гиперпигментирована, с грубыми волосками. Их размеры с возрастом только увеличиваются. Данные опухоли могут приводить к выраженным деформациям и, в зависимости от локализации, даже ограничивать функциональные возможности пациента (ухудшение зрения или ограничение диапазона движений конечностей). Плексиформные нейрофибромы, как правило, характеризуются диффузным кровоснабжением, что делает их хирургическое удаление практически невозможным.

Рис. 2. Плексиформные нейрофибромы. А — множественные узловые плексиформные нейрофибромы (указаны белыми стрелками), врастающие в шейный отдел позвоночника (указано черной стрелкой) у 24-летнего пациента с НФ1. В — узловые плексиформные нейрофибромы (указаны белыми стрелками), вызывающие эрозию позвонков и выраженный сколиоз у 7-летнего мальчика с НФ1. С — диффузная плексиформная нейрофиброма лица, языка и лица у 6-летней девочки с НФ1. Обратите внимание на прорастание опухолевой ткани в окружающие нормальные органы, включая язык (показано черной стрелкой).

Они иногда малигнизируются, превращаясь в ЗООПН. Последние представляют собой довольно агрессивные и зачастую летальные саркомы. Риск возникновения ЗООПН на протяжении жизни больного с НФ1 составляет 5–13%. Злокачественная трансформация плексиформной нейрофибромы зачастую сопровождается асимметричным ростом новообразования и возникновением боли. МРТ и ПЭТ помогают выявить такие процессы, тем не менее, как правило, требуется биопсия.

Шванномы — характерный признак НФ2. Они могут произрастать из черепно-мозговых нервов (в частности, преддверно-улиткового), спинномозговых корешков и любых периферических нервов. Такие опухоли, произрастающие из вестибулярной порции 8-го черепного нерва с двух сторон от мостомозжечкового угла (ВШ) (рис. 3), довольно часто встречаются при НФ2. Чаще всего они начинаются со слуховых симптомов. ВШ растут очень медленно, вызывая медленно-прогрессирующую глухоту. При этом могут нарушаться равновесие и функции других черепных нервов. Иногда развивается компрессия ствола и обструктивная гидроцефалия. Терапевтическим выбором в данном случае остаются хирургическое удаление, облучение и/или радиохирургия. В некоторых клиниках предлагается вживление слуховых стволовых имплантов. Решение, касающееся лечения необходимо индивидуализировать в зависимости от нарушений слуха, размеров и скорости роста новообразования, состояния контралатеральных функций и наличия других симптомов поражения ствола мозга. Большинству пациентов с НФ2 полезно учить язык жестов, принимая во внимание неизбежное развитие глухоты.

Рис. 3. Внутричерепные опухоли при НФ2. А — Аксиальная контрастная МРТ в Т1-режиме свидетельствует о наличии двусторонней вестибулярной шванномы (указана белыми стрелками) и менингиомы правой височной доли (указана черной стрелкой). В — контрастная МРТ в Т1-режиме свидетельствует о наличии вестибулярной шванномы мостомозжечкового угла слева.

Шванномы спинномозговых корешков (спинальные) также довольно часто встречаются при НФ2 (свыше 80% случаев). Они преимущественно небольшие и бессимптомные, хотя иногда и вызывают компрессию спинного мозга и смежных органов. Данные опухоли невозможно отличить от нейрофибром спинномозговых корешков при НФ1 с помощью радиологических методов исследования, поскольку они также имеют характерный “гантелевидный” вид.

Периферические шванномы могут произрастать из любого периферического нерва. Они сопровождаются болью, а также двигательными или чувствительными нарушениями. Их поверхностный вариант проявляется в виде подкожных узелков или четко ограниченных кожных возвышений, зачастую с сопутствующими дерматологическими симптомами. Несмотря на то, что кожные шванномы обнаруживаются примерно у половины пациентов с НФ2, значение данного симптома остается небольшим.

Не существует консервативного лечения нейрофибром или шванном с доказанной эффективностью, единственным выбором является хирургическое вмешательство, несмотря на высокий риск повреждений нервов, кровотечений и рецидивов опухоли. Результаты оперативного вмешательства при шванномах лучше благодаря тому, что они, как правило, инкапсулированы и локализованы эксцентрически относительно нерва, к тому же функция нерва после операции сохраняется. Вместе с тем, такой подход резервируется только для случаев с тяжелой симптоматикой, например, болью или функциональными ограничениями. Хирургическая коррекция деформаций при НФ2 используется реже. Также не существует терапии, способной затормозить или предотвратить рост нейрофибром или шванном. Несколько препаратов сейчас находится на стадии клинических исследований.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ: ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

У лиц с НФ1 и НФ2 повышенный риск развития внутричерепных опухолей различных типов.

У больных НФ2 практически всегда появляются двусторонние ВШ, о чем упоминалось выше. Кроме того, примерно у половины таких пациентов формируются менингиомы. Последние преимущественно растут медленно, их лечение, как правило, хирургическое, за исключением случаев глубокой локализации, в которых показана лучевая терапия. Эпендимомы и астроцитомы также часто встречаются при НФ2 (в среднем в 33% случаев). Чаще всего они представлены интрамедуллярными спинальными новообразованиями или опухолями конского хвоста, хотя встречаются и внутричерепные варианты. Эпендимомы являются исключительно спинномозговыми по происхождению, их лечение главным образом хирургическое.

У пациентов с НФ1 наиболее распространенной опухолью являются ГЗТ (до 15% случаев у больных детей). Гистологически они низкодифференцированные и могут произрастать из любого отдела зрительного анализатора, начиная от зрительного нерва и заканчивая зрительной лучистостью (рис. 4). Риск сопутствующих нейроонкологических процессов при этом остается высоким. Большинство ГЗТ бессимптомные, у 1/3 больных возникают нарушения зрения с экзофтальмом или без него. Если опухоли указанного типа произрастают из зрительного перекреста, они характеризуются ранними проявлениями, при этом симптоматика в большинстве случаев манифестируется на протяжении первых 10 лет жизни.

Рис. 4. Глиома зрительного тракта у ребенка с НФ1, выявленная с помощью контрастной МРТ в Т1-режиме на аксиальных (А) и саггитальных (В) срезах.

В большинстве случаев детям с ГЗТ на фоне НФ1 показано консервативное лечение с регулярной нейровизуализацией и офтальмологическим исследованием, поскольку большинство таких новообразований после постановки диагноза не прогрессирует, а даже уменьшается в размерах. Тем не менее, оперативное вмешательство желательно при выраженном экзофтальме или потере зрения, а особенно при односторонней локализации опухоли в передней части зрительного перекреста. Доказано, что химиотерапия эффективна и поэтому часто применяется у детей до 5 лет, у которых назначение лучевой терапии сопряжено с высоким риском осложнений. Особенно это касается старших детей, перенесших частичную резекцию, или лиц с прогрессированием новообразования после операции и/или химиотерапии.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ: ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ

Зрительные нарушения часто наблюдаются при НФ2. Ювенильное подкапсулярное затемнение хрусталика является весьма распространенным признаком, хотя не всегда сопровождающимся симптоматикой. Патология сетчатки, в частности гамартомы, также не являются редкостью. Поражение роговицы может наблюдаться у пациентов со слабостью мимических мышц.

Визуальные нарушения нетипичны для НФ1, хотя иногда отмечается ухудшение зрения при росте ГЗТ. Иногда у таких больных выявляется врожденная глаукома. Однако наиболее распространенным офтальмологическим симптомом НФ1 является развитие гамартом радужной оболочки, известных под названием узелки Лиша. Они не влияют на функции зрения, их ценность сугубо диагностическая. Данные очаги гипер- или гипопигментации лучше всего видны в свете щелевой лампы. При достижении взрослого возраста перечисленные феномены имеются более чем у 80% пациентов с НФ1.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ: ДРУГИЕ СИМПТОМЫ ПОРАЖЕНИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

У больных НФ2 иногда развиваются неврологические проявления, отличные от прямых последствий неопроцессов, тогда как при НФ1 часто имеют место неопухолевые симптомы, в частности, когнитивные и поведенческие расстройства, судороги и макроцефалия.

При НФ2 может развиваться периферическая невропатия и гипорефлексия, не обязательно прямо связанные с шванномами. Данный синдром иногда имеется и у больных НФ1, как правило, в сочетании с нейрофибромами.

Когнитивный дефицит при НФ1 встречается часто, хотя и относительно легкий. Частота задержки психического развития выше, по сравнению с показателями в общей популяции, только на 4–8%. Однако показатели IQ у таких больных на 5–10 баллов ниже, чем у здоровых сибсов, а на сложности в учебе жалуется 30–65% пациентов. Также у них часто встречается синдром нарушения внимания и гиперактивности. НФ2 сам по себе редко сопряжен с риском когнитивных нарушений.

Характерным радиологическим признаком НФ1 являются так называемые неясные зоны просветления (НЗП) на МРТ в Т2-режиме (рис. 5). Они не увеличиваются со временем и не вызывают смещения структур мозга. Чаще всего они локализуются в мозжечке, стволе мозга, базальных ганглиях и подкорковом белом веществе. НЗП представляют собой участки повышенной аккумуляции жидкости в миелине вокруг зон диспластической глиальной пролиферации. Считается, что они не малигнизируются и не сопровождаются очаговым неврологическим дефицитом. Согласно некоторым исследованиям, уровень НЗП коррелирует со степенью когнитивных и поведенческих дисфункций, хотя данные результаты остаются противоречивыми.

Рис. 5. Неясные зоны просветления у 7-летнего пациента с НФ1 в глубинных отделах мозжечка (А), ствола мозга (В) и базальных ганглиев (С).

Макроцефалия встречается у половины детей с НФ1. Иногда она является следствием гидроцефалии, вызванной стенозом сильвиевого водопровода. Во многих случаях патогенез данного состояния неясен; вероятно, первичной причиной является увеличение объема белого вещества.

Судороги не являются частым синдромом при НФ1, их риск даже вдвое не превышает средних показателей в общей популяции, а частота достигает всего 4%. Они могут наблюдаться в любом возрасте, являются как фокальными, так и генерализованными. Выбор антиконвульсанта для купирования описанных осложнений зависит от индивидуальных особенностей — возраста, феноменологии и причины приступов. Для НФ2 судороги нетипичны.

ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Экстраневральные симптомы часто наблюдаются при НФ1 и практически отсутствуют при НФ2. Ортопедическими осложнениями первого являются псевдоартроз, сфеноидная дисплазия, дисплазия позвонков, сутулость, низкий рост и сколиоз. Псевдоартроз встречается у 2–5% пациентов, он является следствием истончения коры трубчатых костей с патологическими переломами и срастанием. Чаще всего в патологический процесс вовлекаются большеберцовые кости, половина случаев приходится на первые 2 года жизни. Дисплазия клиновидной кости часто является достаточно деформирующим осложнением. Она (хоть и не всегда) сопровождает плексиформную нейрофиброму. Низкий рост в популяции таких больных наблюдается достаточно часто (13% случаев). Сколиоз (10% случаев) возникает как следствие деформаций тел позвонков при нейрофибромах межпозвонковых отверстий или вертебральных дисплазий, он формируется в шейном или верхнем грудном отделах. При лечении важно дифференцировать дистрофическую и недистрофическую формы. Дистрофический вариант прогрессирует быстрее и требует более агрессивного хирургического лечения. Недистрофический сколиоз лечится аналогично идиопатическому, с динамическим наблюдением, фиксацией, а по показаниям — оперативно.

У больных НФ1 повышен риск сердечно-сосудистых нарушений, включая ангиопатии, гипертензию и врожденные пороки сердца. Симптоматическая ангиопатия отмечается относительно редко, могут вовлекаться сосуды разного калибра, ее следствием являются стенозы, окклюзии, аневризмы или артериовенозные свищи. Чаще всего поражается почечная артерия, что вызывает гипертензию. Также наблюдаются нейрососудистые осложнения, в частности стеноз или окклюзия внутренних сонных, передних или средних мозговых артерий. Это иногда ассоциируется с болезнью Мойямойя и сопровождается симптомами инсульта, гипоперфузии или судорогами.

Гипертензия у взрослых с НФ1 является следствием феохромоцитомы, первичной гипертензии или (реже) стеноза почечной артерии. Последний является наиболее распространенной причиной гипертензии у больных детей. Ангиография почечных артерий должна проводиться у детей, молодых людей или беременных женщин с постоянным подъемом артериального давления. Определение уровней катехоламинов в суточной моче необходимо у взрослых пациентов с рефрактерной гипертензией.

У больных НФ1 повышен риск экстраневральных новообразований, в частности хронической миелогенной лейкемии и феохромоцитомы. Другими проявлениями данного расстройства являются кровотечения из нейрофибром желудочно-кишечного тракта и дефекты нейрональной миграции.

СМЕРТНОСТЬ

Данные о смертности от НФ1 и НФ2 довольно скудные. При обоих нарушениях клинические признаки достаточно вариабельны. При НФ1 средняя продолжительность жизни, вероятно, короче на 10–15 лет по сравнению с общей популяцией. Самой частой причиной смерти являются злокачественные опухоли. По данным одного исследования, средний возраст наступления смерти при НФ2 составляет 36 лет.

ЛЕЧЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ

В результате сложности и разнообразия клинической картины НФ таких больных должны консультировать специалисты по данному заболеванию. В координированную рабочую команду следует включить генетика, невролога, нейрохирурга, радиолога, офтальмолога, ортопеда, дерматолога, пластического хирурга, нейропсихолога, онколога.

Большинство пациентов с НФ1 должны посещать врача каждые 2 года на протяжении всей жизни. Это же касается и родственников первого порядка. Вследствие высокого риска феохромоцитомы и аномалий почечной артерии артериальное давление необходимо контролировать хотя бы дважды в год. Особое внимание при осмотре должно быть сфокусировано на позвоночнике с целью раннего выявления сколиоза, конечностях (псевдоартроз), коже (дерматологические нарушения), преждевременном или позднем половом созревании. На протяжении первых 3 лет жизни следует регулярно измерять окружность головы с целью выявления ускоренного роста. Психологические и нейропсихиатрические нарушения следует заподозрить при отставании в учебе или нарушениях концентрации внимания, а также при гиперактивности. Пациентов с НФ1 раз в год должен осматривать невролог и офтальмолог.

Скрининговыми процедурами при НФ1 являются МРТ, ЭЭГ и рентгенография. Нейровизуализация является необходимым методом обследования при наличии очаговых неврологических симптомов, интенсивной или прогрессирующей головной боли, быстрых изменений окружности головы, судорог, нарушений зрения, экзофтальма, выраженного когнитивного дефицита, задержки полового развития или его ускорения, плексиформной нейрофибромы головы или лица.

При первичном обследовании пациента с подозрением на НФ2, помимо стандартного неврологического и офтальмологического обследования, необходима аудиометрия, МРТ головного мозга с гадолиниевым усилением с особым вниманием на состоянии внутренних слуховых каналов. МРТ спинного мозга желательна при наличии признаков миелопатии. Такие больные и их родственники должны иметь доступ к генетическому тестированию.

Большинству пациентов с НФ2 раз в год необходима консультация невролога, инструментальная оценка слуха и МРТ головного мозга. Серийная МРТ позвоночника показана больным с большими и симптомными спинальными опухолями.

ВЫВОД

НФ является комплексной генетической патологией с множественными признаками и значительной фенотипической вариабельностью. НФ2 ограничен, как правило, нервной системой, тогда как НФ1 является системным расстройством. Сложная суть данных заболеваний требует координированного междисциплинарного подхода.

Подготовил Юрий Матвиенко

ЛИТЕРАТУРА

1. Asthagiri AR, Parry DM, Butman JA, Kim HJ, Tsilou ET, Zhuang Z, Lonser RR. Neurofibromatosis type 2. Lancet. 2009 Jun 6; 373(9679):1974-86.
2. Farrell CJ, Plotkin SR. Genetic causes of brain tumors: neurofibromatosis, tuberous sclerosis, von Hippel-Lindau, and other syndromes. Neurol Clin. 2007 Nov; 25(4):925-46, viii.
3. Ferner RE. Neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2: a twenty first century perspective. Lancet Neurol. 2007 Apr; 6(4):340-51.
4. Gerber PA, Antal AS, Neumann NJ, Homey B, Matuschek C, Peiper M, Budach W, Bölke E. Neurofibromatosis. Eur J Med Res. 2009 Mar 17; 14(3):102-5.
5. Holland K, Kaye AH. Spinal tumors in neurofibromatosis-2: management considerations — a review. J Clin Neurosci. 2009 Feb; 16(2):169-77.
6. Hottinger AF, Khakoo Y. Neuro-oncology of Neurofibromatosis Type 1. Curr Treat Options Neurol. 2009 Jul; 11(4):306-14.
7. Lee MJ, Stephenson DA. Recent developments in neurofibromatosis type 1. Curr Opin Neurol. 2007 Apr; 20(2):135-41.
8. McClatchey AI. Neurofibromatosis. Annu Rev Pathol. 2007; 2:191-216.
9. Nowak CB. The phakomatoses: dermatologic clues to neurologic anomalies. Semin Pediatr Neurol. 2007 Sep; 14(3):140-9.
10. Parsons CM, Canter RJ, Khatri VP. Surgical management of neurofibromatosis. Surg Oncol Clin N Am. 2009 Jan; 18(1):175-96.
11. Savar A, Cestari DM. Neurofibromatosis type I: genetics and clinical manifestations. Semin Ophthalmol. 2008 Jan-Feb; 23(1):45-51.
12. Schindeler A, Little DG. Recent insights into bone development, homeostasis, and repair in type 1 neurofibromatosis (NF1). Bone. 2008 Apr; 42(4):616-22.
13. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics. 2009 Jan; 123(1):124-33.
14. Yohay K. Neurofibromatosis type 1 and associated malignancies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2009 May; 9(3):247-53.