МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ

Безопасность агрессивного подхода к контролю уровня липидов

В недавних клинических исследованиях пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) было засвидетельствовано дополнительное снижение сердечно-сосудистого риска на фоне лечения высокими дозами статинов по сравнению со средними. В исследованиях, завершенных к настоящему времени, у субъектов, получавших высокую дозу (80 мг) аторвастатина^* или симвастатина, отмечалось дополнительное снижение (с 11% до 21%) относительного риска сердечно-сосудистых катастроф, по сравнению с получавшими статины в средних дозах (40 мг правастатина, 20 или 40 мг симвастатина, или 10 мг аторвастатина). В группах, принимавших статины в высоких дозах, уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) уменьшились в среднем до 1,6–2,1 ммоль/л; в группах, получавших средние дозы, уровни холестерина ЛПНП уменьшились до 2,0–2,7 ммоль/л.

В данном обзоре будет обсуждаться ряд важных вопросов, касающихся безопасности, которые могут возникать у врача, рассматривающего вариант более агрессивного снижения уровня липидов у конкретного пациента.

Фундаментальной и очевидной предпосылкой для назначения более агрессивного лечения, направленного на снижение уровня холестерина ЛПНП, является повышенный сердечно-сосудистый риск, при этом польза от более агрессивного лечения будет ощутимее. В третьем отчете Национальной образовательной программы по холестерину (НОПХ, США) для пациентов группы высокого риска целевой уровень холестерина ЛПНП составляет < 2,6 ммоль/л (пациенты с клиническими признаками сердечно-сосудистой патологии, диабета и в случае 10-летнего риска развития ИБС > 20%). В следующем отчете НОПХ 2004 года высказывались предположения, что по усмотрению врача у пациентов группы максимального риска можно достигать целевого уровня холестерина ЛПНП <1,8 ммоль/л (к данной группе относятся пациенты с подтвержденным диагнозом СС заболевания и дополнительными факторами высокого риска, а именно диабетом, множественными сердечно-сосудистыми факторами риска, множественными факторами риска метаболического синдрома, а также наличием серьезных или плохо контролированных факторов риска, особенно курения. Целевых уровней холестерина ЛПНП <2,6 ммоль/л можно по усмотрению врача также достигать у пациентов из группы первичной профилактики с умеренно высоким риском (2 и более факторов риска и 10-летний риск развития ИБС от 10% до 20%, а также другие признаки повышенного СС риска).

В отчете НОПХ 2004 года с целью значительного снижения СС риска также рекомендовалось достигать хотя бы 30–40% снижения уровня холестерина ЛПНП. Однако следует отметить, что у многих, если не у большинства пациентов, для достижения уровня холестерина ЛПНП < 2,6 ммоль/л необходимо его снижение как минимум на 50%. По результатам исследования TNT (Treating to New Targets) как минимум у 90% пациентов группы аторвастатина 80 мг удалось достичь уровня холестерина ЛПНП < 2,6 ммоль/л. И наоборот, в группе аторвастатина 10 мг приблизительно у половины пациентов уровень холестерина ЛПНП превышал 2,6 ммоль/л. В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering) средний уровень холестерина ЛПНП в группе аторвастатина 80 мг был несколько выше (2,1 ммоль/л), поэтому меньше пациентов достигали уровня холестерина ЛПНП < 2,6 ммоль/л. Следует отметить, что меньше чем в половине случаев в группах аторвастатина 80 мг исследований TNT и IDEAL удавалось достичь более агрессивного целевого уровня холестерина ЛПНП <1,8 ммоль/л. На основании приведенных данных можно сделать следующие выводы: 1) большинству пациентов с умеренно высоким и высоким риском потребуются высокие дозы статинов или комбинированной терапии с целью снижения уровня холестерина ЛПНП < 2,6 ммоль/л, особенно с учетом того факта, что лица с выраженной гиперхолестеринемией исключались из указанных исследований; 2) практически всем пациентам крайне высокого риска потребуются высокие дозы статина или комбинированной терапии для достижения уровня холестерина ЛПНП <1,8 ммоль/л и 3) исследования TNT и IDEAL были спланированы для подтверждения целевого уровня холестерина ЛПНП < 2,6 ммоль/л, а не более резкого (по усмотрению врача) уровня 1,8 ммоль/л. Однако в пользу более агрессивного целевого уровня холестерина ЛПНП свидетельствуют данные, полученные в исследованиях Heart Protection Study и PROVE-IT.

Вопрос безопасности будет обсуждаться в контексте назначения высокой дозы статина или его комбинации с другими липидоснижающими препаратами. Важно отметить, что субъекты с высоким риском токсических эффектов статинов исключались из клинических исследований. Поэтому частоту побочных эффектов, которая наблюдалась в клинических исследованиях, в целом нельзя переносить на общую популяцию пациентов. Монотерапия статинами в высоких дозах, как и комбинированная липидоснижающая терапия, подразумевает крайне осторожное назначение пациентам с факторами риска проявления токсических эффектов статина, включая пожилой возраст, низкую массу тела, снижение функции почек и печени, многочисленные сопутствующие патологические состояния или медикаментозную терапию. Избегать указанного подхода следует пациентам со скоростью клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин./1,73 м². Однако при правильном подборе кандидатов на вышеописанное лечение (подобных участникам клинических исследований) можно ожидать и подобной степени безопасности.

Безопасность статинов в средних дозах

Несмотря на то, что на фоне статинов частота побочных эффектов на 40% выше, чем на фоне плацебо, частота значимых токсических эффектов со стороны скелетно-мышечной системы и печени является крайне низкой при лечении как умеренными, так и высокими дозами статинов. Две трети побочных явлений, наблюдавшихся в клинических исследованиях, составляли такие побочные эффекты, как миальгия (боль в мышцах при нормальном уровне креатинкиназы) и однократное повышение уровней печеночных ферментов. В метаанализе, в который вошли данные более 70 000 участников 18 плацебо-контролированных исследований первичной и вторичной профилактики, число лиц, которых необходимо было пролечить статином, чтобы проявился какой-либо побочный эффект, составляло 197, в противовес 27 лицам, которых необходимо было пролечить, чтобы предотвратить 1 сердечно-сосудистую катастрофу. Другими словами, назначение статина 1000 пациентам позволит избежать 37 сердечно-сосудистых катастроф и будет сопровождаться всего 5 побочными явлениями любого типа. Однако серьезные побочные явления, такие как уровень креатинкиназы, в 10 раз превышающий верхнюю границу нормы (ВГН), или рабдомиолиз, развиваются редко, для того, чтобы подобные эффекты проявились, статин необходимо назначить 3400 лицам. Рабдомиолиз как таковой наблюдался крайне редко, а число пациентов, которым необходимо назначить статин для его возникновения, составляет 7428.

Изучение эффектов статинов уже после их появления на рынке засвидетельствовало, что частота серьезных токсических эффектов на мышечно-скелетную систему не превышала таковую в клинических исследованиях. При этом следует отметить, что большинство рецептов выписывалось на лечение низкими или средними дозами статинов. В базе данных FDA по состоянию на 2002 год на миллион рецептов на статин приходилось 0,38 случая миопатии и 1,07 случая рабдомиолиза.

Изучение эффектов статинов после их появления на рынке также не засвидетельствовало серьезных токсических эффектов на печень. В базе данных FDA по состоянию на 2004 год на миллион рецептов на статин приходилось 0,69 случая печеночной недостаточности / гепатита; аналогичная частота данного осложнения наблюдается в общей популяции взрослых. Интересно отметить, что всего 1 из 51 741 пациента, которые перенесли трансплантацию печени между 1990 и 2002 годами, получал статин.

К препаратам, усугубляющим токсичность статинов, относятся циклоспорин и средства, влияющие на метаболизм посредством цитохрома Р450 или глюкуронизации. Ловастатин, симвастатин и аторвастатин метаболизируются при участии CYP Р450 3А4, флювастатин — посредством CYP 2С9, а правастатин и розувастатин метаболизируются, как правило, без вовлечения CYP. Ингибиторами CYP 3А4, чаще всего повышающими риск миопатии и рабдомиолиза, являются эритромицин, кларитромицин, противогрибковые средства, в частности кетоконазол и итраконазол, ингибиторы протеазы индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, а также нефазодон. Антидепрессанты флуоксетин, флувоксамин и сертралин также относятся к ингибиторам CYP 3А4, они способны усугублять токсические эффекты статинов. Дилтиазем, верапамил и амиодарон являются слабыми ингибиторами CYP 3А4, имеются данные, что они повышают риск миопатии при одновременном назначении с симвастатином. Гемфиброзил ингибирует глюкуронизацию и поэтому повышает уровень статина в сыворотке. Фенофибрат является слабым ингибитором, поэтому существенно не повышает уровни симвастатина, правастатина или розувастатина в сыворотке.

Статинам приписывались также и другие достаточно редкие побочные эффекты, такие как периферическая нейропатия и когнитивные расстройства. В 16 случаях периферической нейропатии у пациентов, принимавших статины, симптомы проявлялись, как правило, на протяжении 2 месяцев после начала терапии статином и исчезали после отмены препарата. Однако в длительных клинических исследованиях статинов периферическая нейропатия в группе статина встречалась не чаще, чем в группе плацебо. Когнитивные функции формально оценивались в 2 исследованиях. В исследовании HPS участвовало 20 536 пациентов, за которыми осуществлялось наблюдение на протяжении 5 лет. Какой-либо разности в скорости манифестации когнитивных нарушений между группами симвастатина и плацебо не прослеживалось. Аналогично в исследовании PROSPER (Prospective Study Pravastatin in Elderly at Risk) не наблюдалось разности во влиянии плацебо и правастатина на когнитивные функции в возрастной группе от 70 до 82 лет.

Безопасность статинов в высоких дозах

Несмотря на достаточно хорошую переносимость высоких доз статинов в клинических исследованиях, имеются доказательства повышенной частоты возникновения побочных эффектов, приводивших к необходимости отмены лечения. В длительных исследованиях аторвастатина в дозе 80 мг (около 5 лет наблюдения) частота отмены лечения по причине связанных с препаратом побочных эффектов оказалась выше в группе высоких доз (от 7% до 10%), по сравнению с пациентами, получавшими средние дозы перепарата (от 4% до 5%). Если взять за основу данные показатели, то менее 1 из 20 и не более 1 из 50 соответственно отобранных пациентов вынуждены будут прекратить терапию аторвастатином в дозе 80 мг по причине связанных с препаратом побочных эффектов. Аналогично число пациентов, которых необходимо будет пролечить для предотвращения 1 сердечно-сосудистой катастрофы, составляет от 19 до 23. В 2-летних исследованиях, в которых участвовали пациенты с острыми коронарными синдромами, не сообщались данные о частоте отмены лечения вследствие побочных эффектов. В исследовании А to Z симвастатин в дозе 80 мг сопровождался несколько большей частотой случаев отмены лечения по причине побочных эффектов со стороны мышц (1,8%), по сравнению с группой симвастатина в дозе 20 мг (1,5%). В исследовании PROVE-IT в группе аторвастатина 80 мг частота вынужденного снижения доз препаратов вследствие побочных эффектов или повышения уровней печеночных ферментов оказалась несколько выше (1,9% в противовес 1,4% в группе правастатина 40 мг).

По нескольким причинам частота отмены лечения в клинической практике может быть выше, если пациентам, ранее не принимавшим статин, сразу же назначить 80 мг аторвастатина или симвастатина. Из клинических исследований, как коротких, так и продолжительных, исключались лица с непереносимостью статинов, пациенты с нарушиями функции печени или почек либо получавшие лечение другими препаратами, существенно влияющими на фармакокинетику статинов. Кроме того, при включении пациентов в продолжительные клинические исследования учитывалась способность переносить статины. Например, в исследовании TNT имел место вводный период, на время которого назначался аторвастатин в дозе 10 мг, в результате чего на протяжении данного периода 3,6% субъектов были исключены вследствие развития побочных эффектов. В исследовании IDEAL подавляющее большинство участников (75%) принимало статин до включения в исследование. В ретроспективном анализе, в который вошли данные более 14 000 пациентов из 49 непродолжительных сравнительных исследований аторвастатина в дозе 10 мг и 80 мг, наблюдалась подобная частота отмены лечения по причине связанных с препаратом побочных эффектов: 3% для плацебо, 3,5% и 1,8% соответственно для дозы 10 и 80 мг аторвастатина. В одном из исследований при участии 900 пациентов с дислипидемией, рандомизированных на 1 из 4 доз аторвастатина, у пациентов, стартовая доза аторвастатина для которых составляла 80 мг, частота прекращения лечения вследствие побочных эффектов достигала 17% в противовес 10% и 12% для доз 10 и 40 мг. В обзоре 4 исследований, в которых 1393 из 1586 пациентов были сразу же рандомизированы на симвастатин в дозе 80 мг, частота отмены лечения по причине связанных с препаратом побочных эффектов в группе 80 мг (2,5%) существенно не отличалась от таковой в группе симвастатина 40 мг (1,9%).

Влияние на скелетно-мышечную систему

Сравнивать частоту значимых побочных эффектов со стороны печени и мышц в исследованиях статинов сложно, поскольку сообщения о данных эффектах не характеризуются последовательностью. Частота миопатии или миозита (факт патологии устанавливался при повышении КК >10 × ВГН и наличии мышечных симптомов) и рабдомиолиза была достаточно низкой (≤ 0,7%) на фоне различных доз статинов (данные 7 исследований, в которых сообщалось об указанных побочных эффектах). Что касается рабдомиолиза, то данное осложнение встречалось довольно редко, а максимальная его частота была зафиксирована в группе симвастатина 80 мг (0,13%) в исследовании А to Z. Частота рабдомиолиза в других исследованиях колебалась от 0% до 0,07% для симвастатина в дозе 20–40 мг, правастатина в дозе 40 мг или аторвастатина в дозе 10 мг, что было подобным частоте 0–0,06%, выявленной в группах плацебо. Несмотря на то, что в исследовании TNT было зарегистрировано 5 случаев рабдомиолиза (2 — у лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг), ни один из них не был связан с активным лечением. В исследовании IDEAL 2 случая рабдомиолиза было зафиксировано в группе симвастатина в дозе 20–40 мг и 2 случая в группе аторвастатина 80 мг. Не было отрапортировано ни одного случая рабдомиолиза, однозначно связанного с лечением, в 51 исследовании аторвастатина (дозы от 10 до 80 мг) при участии 29 000 пациентов. Повышение уровня креатинкиназы и мышечные симптомы, соответствующие определению миопатии, наблюдались у 1 пациента в каждой из групп аторвастатина, что суммарно составило частоту 0,01% для аторвастатина в дозе 10 мг и 0,02% для аторвастатина в дозе 80 мг.

В обзоре 49 исследований аторвастатина связанная с лечением миальгия возникала с подобной частотой — 1,4% и 1,5% у лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 или 80 мг, в противовес частоте 0,7% для плацебо. Устойчивое повышение креатинкиназы >10 x ВГН без мышечных симптомов имело место у 2 из 4798 пациентов (0,06%), получавших аторвастатин в дозе 80 мг, при этом ни одного подобного случая в группе аторвастатина 10 мг и плацебо не наблюдалось. Ретроспективный анализ безопасности, проведенный на основании данных исследования PROVE-IT, подтверждает, что побочные эффекты статинов не связаны с достигнутым при лечении уровнем холестерина ЛПНП. Мышечные, печеночные и другие побочные эффекты развивались с той же частотой, что и на фоне различных, достигнутых во время лечения, уровней холестерина ЛПНП, включая крайне низкие уровни <1,1 ммоль/л.

Причина низкой частоты миопатии при приеме аторвастатина в дозе 80 мг представляет собой спорный вопрос. Незначительная часть аторвастатина выводится почками (< 2%), и поэтому его фармакокинетика существенно не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек, в отличие от больных ИБС группы высокого риска. Несмотря на то, что аторвастатин метаболизируется ферментами CYP P450 3A4, подавление данного пути метаболизма не может повышать степень угнетения ГМГ КоА, поскольку активность препарата остается без изменений. Большинство случаев рабдомиолиза, индуцированного статинами, наблюдалось при комбинации статина с гемфиброзилом. Меньшая частота сообщений о рабдомиолизе на фоне лечения аторвастатином, чем при использовании других статинов, может являться следствием снижения уровня данного препарата в плазме благодаря одновременному назначению с гемфиброзилом. Высокая частота миопатии и рабдомиолиза при применении симвастатина может частично быть следствием снижения скорости его плазменного клиренса у пожилых пациентов по сравнению с молодыми. Возраст не влияет на скорость плазменного клиренса ни аторвастатина, ни розувастатина.

Печеночная безопасность

В 3 сравнительных исследованиях высоких доз статина со средними, в крупнейшем плацебо-контролированном исследовании статина (HPS) представлены данные о персистирующем, клинически значимом повышении печеночных трансаминаз (АЛТ или АСТ > 3 × ВГН по результатам двух и более последовательных измерений). Несмотря на то, что частота случаев повышения уровней печеночных ферментов являлась достаточно низкой (<1,3%), достижение уровней холестерина ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л при приеме 80 мг аторвастатина или симвастатина вызывало логарифмический рост персистирующего повышения уровней печеночных ферментов, по сравнению с более низкими дозами статинов. Данный процесс оказался обратимым; снижение дозы или отмена статина сопровождались возвращением уровней ферментов к норме.

В обзоре данных более 14 000 пациентов, участвовавших в 49 исследованиях статинов, продолжавшихся до 52 месяцев, частота случаев холецистита и холелитиаза достигала 0,25% среди лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг, и 0,29% в группах лечения аторвастатином в дозе 80 мг. Ни одного случая гепатита на фоне лечения аторвастатином в дозе 10 мг не наблюдалось (n = 7258). В группе аторвастатина 80 мг (n = 4798) у 5 субъектов был диагностирован гепатит как побочное явление, при этом в 4 случаях гепатит расценивался как связанный с лечением. Симптоматика проявлялась в среднем через 4 недели (от 1 до 8 недель) после начала лечения, и во всех случаях симптомы гепатита исчезали в пределах 4 недель после отмены аторвастатина. Среди 1586 лиц, получавших симвастатин в дозе 80 мг в домаркетинговых исследованиях, был зафиксирован 1 случай острого гепатита, при этом не наблюдалось ни одного случая тяжелого поражения печени в популяции 2265 пациентов, получавших симвастатин на протяжении 2 лет в исследовании А to Z.

В клинической практике исходное повышение печеночных трансаминаз < 3 × ВГН не является противопоказанием к назначению терапии статинами. У многих пациентов, страдающих диабетом, метаболическим синдромом или ожирением, имеют место неалкогольная жировая дистрофия печени или неалкогольный стеатогепатит, при этом уровни трансаминаз у них колеблются в пределах от 1,5 до 3 × ВГН. После того, как удалось исключить другие причины повышения трансаминаз, можно начинать терапию статином в низкой или средней дозе, однако под контролем уровня АЛТ. Дозу статина можно титровать вверх и при необходимости добавлять другие липидоснижающие препараты, однако ниацина в таких случаях следует избегать, учитывая предостережения относительно гепатотоксичности. При долгосрочной терапии статином повышение трансаминаз вследствие жировой дистрофии печени уже не столь выражено.

Рак

В проспективном метаанализе 14 исследований средних доз статинов у пациентов, получавших активный препарат, частота рака не отличалась от таковой в группе плацебо при периоде наблюдения 6 лет. В исследовании TNT частота рака при периоде наблюдения 5 лет была незначительно выше в группе аторвастатина 80 мг, чем в группе аторвастатина 20 мг, тем не менее, данная разность не достигла статистической значимости. В исследовании IDEAL частота рака была несколько ниже в группе аторвастатина 80 мг, чем в группах симвастатина 20 и 40 мг, но опять же разность не достигала статистической значимости.

Безопасность других препаратов, снижающих холестерин ЛПНП >50%

Всего лишь несколько препаратов позволяют уменьшать холестерин ЛПНП > 50%: аторвастатин в дозе от 40 до 80 мг/день, розувастатин в дозе от 20 до 40 мг/день и симвастатин в дозе от 20 до 80 мг/день в сочетании с эзетимибом в дозе 10 мг/день. В исследованиях TNT и IDEAL, несмотря на рекомендации для всех участников соблюдать антихолестериновую диету и добиваться > 50% снижения холестерина ЛПНП, на фоне приема аторвастатина в дозе 80 мг меньше половины пациентов достигли уровня холестерина ЛПНП <1,8 ммоль/л. Поэтому для достижения столь низкого уровня холестерина ЛПНП многим пациентам необходимо будет еще больше изменять образ жизни, а также добавлять второй, а иногда и третий холестеринснижающий препарат. У пациентов, получающих статин в постоянной дозе, дополнительного 10–20% снижения холестерина ЛПНП можно достичь путем более активного изменения пищевого рациона (употребление станола или стеролсодержащих продуктов, увеличение количества растворимых волокон в пище, ограничение потребления насыщенных жиров, трансжиров и холестерина), добавления к лечению эзетимиба, секвестрантов желчных кислот или ниацина в дозе ≥ 2 грамм.

Розувастатин

В открытом исследовании ASTEROID (Effect Very High-Intensity Statin Therapy on Regression Coronary Atherosclerosis), в котором 507 пациентов получали розувастатин в дозе 40 мг на протяжении 2 лет, 3,7% участников отменили терапию по причине появления мышечной боли или слабости, связанных с препаратом, при этом частота отмены превышает аналогичный показатель для аторвастатина в дозе 80 мг (2,2%, исследование IDEAL). Ни у одного из участников исследования ASTEROID не наблюдалось стойкого повышения уровня КК >10 x ВГН, миопатии или рабдомиолиза. Персистирующее повышение уровня АЛТ наблюдалось только у 1 пациента (0,2%).

Что касается эффективности, то розувастатин обеспечивает приблизительно 8% дополнительное снижение холестерина ЛПНП по сравнению с аторвастатином при приеме в аналогичной дозе. Розувастатин в дозе 20 мг снижает уровень холестерина ЛПНП приблизительно на 52%, а в дозе 40 мг — на 59%. При приеме в дозах до 40 мг розувастатин вызывает миопатию и нарушения функции печени с частотой ≤ 0,1% (анализ данных 10 000 пациентов). Не было сообщений о случаях гепатита или печеночной недостаточности. Протеинурия развивалась с той же частотой, что и при использовании других статинов в высоких дозах. Доза розувастатина 80 мг не была одобрена к применению в результате высокой частоты случаев рабдомиолиза. Фармакокинетические свойства розувастатина отличаются от симвастатина и аторвастатина, что может обеспечить снижение мышечно-скелетной токсичности, однако это еще предстоит доказать в длительных клинических исследованиях.

Комбинированная терапия

Эзетимиб. Если данный препарат назначать одновременно со статинами, это позволяет дополнительно уменьшить уровень холестерина ЛПНП на 15–20%. При использовании эзетимиба в сочетании с симвастатином в дозе 20 мг либо аторвастатином в дозе 10 мг уровень холестерина ЛПНП снижался приблизительно на 50%, к тому же при каждом последующем удвоении дозы статина наблюдалось дополнительное 5% снижение уровней холестерина ЛПНП.

Комбинация эзетимиба с симвастатином сопровождалась той же частотой отмены лечения вследствие побочных эффектов, что и монотерапия симвастатином. Разности в частоте побочных эффектов со стороны мышц между 4558 субъектами, получавшими эзетимиб + симвастатин, и 2563 субъектами, получавшими только симвастатин (12-недельные исследования), не прослеживалось. Повышение уровня креатинкиназы в 10 раз выше ВГН наряду с мышечными симптомами наблюдалось редко на фоне обоих лечебных подходов (≤ 0,1%). Повышение уровней печеночных ферментов ≥ 3 × ВГН по результатам двух и более последовательных измерений встречалось у 1,4% из 925 субъектов, получавших эзетимиб + статин, в противовес 0,4% из 936 субъектов, получавших только статин.

Ниацин. Несмотря на то, что ниацин в дозах от 1,0 до 1,5 г повышает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), его добавление к статинам в низких дозах не позволяет дополнительно уменьшить уровень холестерина ЛПНП. Однако если к статинам добавлять ниацин в дозе 2 г, то удается добиться дополнительного снижения уровней холестерина ЛПНП от 9 до 24%. Побочные эффекты ограничивают широкое применение ниацина. Нельзя превышать дозу ниацина 2 г, поскольку имеются сообщения о фульминантной гепатотоксичности на фоне высоких доз. Перед применением комбинации статина с ниацином следует внимательно взвесить преимущества дальнейшего снижения холестерина с потенциальными рисками такого комбинированного лечения, особенно если дозы ниацина составляют 1 г/день и выше.

Препараты, связывающие желчные кислоты. Если монотерапию статином дополнить секвестрантом желчных кислот колесевеламом в дозе от 2,3 до 3,8 г, то это позволяет дополнительно уменьшить уровень холестерина ЛПНП на 8–16%. Колесевелам обладает рядом преимуществ перед предыдущими поколениями секвестрантов желчных кислот: меньше побочных эффектов со стороны ЖКТ, минимальное влияние на абсорбцию других препаратов, возможность приема 6 больших таблеток в день. Секвестранты желчных кислот не абсорбируются в кровоток и поэтому не оказывают воздействия на мышцы или печень. Секвестранты желчных кислот следует назначать с осторожностью при уровне триглицеридов, превышающем 3,4 ммоль/л, поскольку они способны значительно усугублять гипертриглицеридемию.

Фибраты. Фибраты не считаются эффективными препаратами для снижения уровня холестерина ЛПНП, поэтому их не рекомендуется назначать в качестве дополнительной терапии для более агрессивного снижения холестерина ЛПНП. Добавление к лечению фибрата, возможно, станет целесообразным при попытках достичь более низких целевых уровней холестерина не-ЛПВП, а также для пациентов с выраженной гипертриглицеридемией (> 5,5 ммоль/л). Тем не менее, комбинация фибрата со статином вызывала наибольшую обеспокоенность относительно безопасности лечения. Согласно базе данных FDA, 38% всех случаев рабдомиолиза при применении статинов наблюдалось при их комбинации с фибратом. Однако риск при использовании статина с гемфиброзилом в 15 раз превышает таковой при его сочетании с фенофибратом. Было засвидетельствовано, что гемфиброзил угнетает глюкуронизацию статина (второй путь метаболизма статинов в печени). Повышение дозы статина при комбинации с гемфиброзилом приведет к возрастанию частоты миопатии в геометрической прогрессии. Фенофибрат не влияет на глюкуронизацию статина, он является более безопасным выбором при необходимости комбинированной терапии.

На основании данных приблизительно 1000 пациентов, получавших фенофибрат в сочетании со статином в исследовании FIELD, можно предположить, что такая комбинация не сопровождается значительным повышением вероятности миопатии у пациентов группы низкого риска с диабетом.

К сожалению, доступно очень мало данных относительно комбинации фенофибрата с наивысшими дозами статинов, поэтому подобное лечение необходимо применять с максимальной осторожностью и только после подтверждения безопасности и эффективности более низких доз указанных препаратов.

Выводы

Поскольку в большинстве случаев пациентам с ИБС или эквивалентными по риску заболеваниями необходимо на 50% уменьшить уровень холестерина ЛПНП для достижения его целевого уровня < 2,6 ммоль/л, вселяет оптимизм тот факт, что терапия аторвастатином, симвастатином и розувастатином в максимальных дозах хорошо переносится при правильном подборе кандидатов на указанное лечение. В рандомизированных клинических исследованиях засвидетельствована низкая частота серьезных мышечно-скелетных (< 0,6%) и печеночных (<1,3%) побочных эффектов, однако несколько повышенная частота персистирующего повышения уровней печеночных трансаминаз при приеме аторвастатина в дозе 80 мг и высокая частота миопатии и рабдомиолиза при приеме симвастатина в дозе 80 мг. Достижение более агрессивного (по усмотрению врача) целевого уровня холестерина ЛПНП <1,8 ммоль/л резервируется для пациентов группы максимального риска с наибольшими шансами получить пользу от столь активного лечения. Хотя для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП <1,8 ммоль/л необходимо принимать статины в высоких дозах либо назначать комбинированное лечение, следует отметить, что безопасность добавления других липидоснижающих препаратов к статину в высокой дозе не была полностью доказана в клинических исследованиях. Маловероятно, что эзетимиб и колесевелам увеличивают риск миопатии при сочетании с высокими дозами статина, однако при подобном лечении возрастает частота повышения уровней печеночных ферментов. Несмотря на то, что комбинация ниацина или фенофибрата со статином в средней дозе не сопряжена с каким-либо видимым риском, безопасность таких комбинаций с высокими дозами статинов еще необходимо установить. Для уменьшения риска побочных эффектов врачи должны учитывать индивидуальные особенности пациентов, а именно пожилой возраст, пол, индекс массы тела, снижение скорости клубочковой фильтрации и другие характеристики, позволяющие спрогнозировать вероятность токсических побочных эффектов на мышцы и печень, особенно если планируется терапия высокими дозами статинов или комбинированное лечение.

Подготовил Владимир Павлюк

Литература

• 1. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004;350:1495-504.
• 2. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425-35.
• 3. Davidson MH, Robinson JG. Safety of Aggressive Lipid Management. J. Am. Coll. Cardiol. 2007;49;1753-1762.
• 4. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al. High-dose atorvastatin vs. usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-45.
• 5. National Cholesterol Education Panel. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation 2002;106: 3413-21.
• 6. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227-39.
• 7. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
• 8. Pasternak RC, Smith SC, Jr., Bairey-Merz CN, et al. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Circulation 2002;106:1024-8.
• 9. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data—2005. Am J Cardiol 2006;97 Suppl 1:S6-26.
• 10. Thompson PD, Clarkson PM, Rosenson RS. An assessment of statin safety by muscle experts. Am J Cardiol 2006;97 Suppl 1:S69-76.
• 11. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, Tataronis GR. Statin-related adverse events: a meta-analysis. Clin Ther 2006;28:26-35.
• 12. Davidson M, Clark J, Glass L, Kanumalla A. Statin safety: an appraisal from the adverse event reporting system. Am J Cardiol 2006;97 Suppl 1:32C-43C.
• 13. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol 2006;97 Suppl 1:S89-94.
• 14. Cziraky MJ, Willey VJ, McKenney JM, et al. Statin safety: an assessment using an administrative claims database. Am J Cardiol 2006;97 Suppl 1:S61-8.
• 15. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol 2006;97 Suppl 1:S52-60.

• ^*Препарат зарегистрирован в Украине компанией “Файзер” под названием ЛИПРИМАР.