Vademecum

КАРДІОТОКСИЧНІ ПРЕПАРАТИ:
КЛІНІЧНИЙ КОНТРОЛЬ І ТЕРАПЕВТИЧНА ТАКТИКА

Пошкодження серця може виникнути під впливом багатьох медикаментозних засобів, призначених з різною метою. Особливо вагомою є проблема потенційної кардіальної токсичності при застосуванні протиракових препаратів. Оскільки виживання пацієнтів із злоякісними пухлинами продовжує поліпшуватись, токсичні ефекти препаратів відіграють дедалі більше значення для довготривалого прогнозу.

У цьому огляді розглянуто середньо віддалені та віддалені ускладнення (зокрема, пов’язані з лікуванням раку), а також гострі ефекти, зумовлені токсичною дією ліків. Особливу увагу приділено токсичним ефектам, які можна моніторувати і/або при яких розроблено специфічні терапевтичні підходи. У цьому огляді немає детального описання гострих ускладнень хіміотерапевтичних засобів, які звичайно є транзиторними і з’являються під час або невдовзі після призначення препаратів, або токсичні ефекти, зумовлені передозуванням серцево-судинних препаратів. Звернуто увагу на епідеміологічні асоціації між застосуванням певних препаратів і небажаними серцево-судинними наслідками.

УСКЛАДНЕННЯ, ПОВ’ЯЗАНІ З МЕДИКАМЕНТОЗНИМ ЛІКУВАННЯМ РАКУ

Aнтрацикліни

Антрацикліни використовуються для лікування широкого кола гематологічних і солідних злоякісних захворювань. Очевидно, вони є найпоширенішим типом хіміотерапії з відомою кардіальною токсичністю. Для зменшення кардіотоксичності препаратів застосовувались різні підходи. Зокрема, розроблялись структурні модифікації молекули доксорубіцину (епірубіцину), включення у ліпосоми (доксорубіцин, даунорубіцин) або структурно наближені препарати (мітоксантрон). Довготривала кардіальна токсичність маніфестується як шлуночкова дисфункція та клінічно виражена серцева недостатність. Ці прояви пов’язують із прямим пошкодженням міокарда вільними радикалами. Ризик серцевої недостатності прямо залежить від кумулятивної дози та режиму призначення препарату. Небезпека виникнення кардіоміопатії суттєво збільшується при кумулятивних дозах > 550 мг/м2, хоча кардіоміопатія інколи спостерігається і при нижчих дозах. У сучасних дослідженнях ад’ювантної терапії антрациклінами частота виникнення серцевої недостатності становила 2% або менше. Утім, субклінічне зниження функції лівого шлуночка більш ніж на 10% спостерігається у 10–50% пацієнтів.

Рання діагностика та лікування дисфункції лівого шлуночка після застосування антрациклінів можуть суттєво зменшити частоту виникнення клінічно вираженої серцевої недостатності. Звичайно її формування спостерігають від одного місяця до року після початку терапії антрациклінами, інколи — через 6–10 років або пізніше. Більше того, оскільки ефективність протиракової терапії продовжує поліпшуватись, розширюється популяція пацієнтів, які вижили після раку, перенесеного в дитинстві. Відтак у цих хворих дедалі частіше діагностується пізня кардіоміопатія в дорослому віці. Після появи серцевої недостатності прогноз дещо гірший, ніж при ідіопатичній або ішемічній кардіоміопатії. З метою діагностики кардіотоксичності, індукованої антрациклінами, корисною може бути ендоміокардіальна біопсія. Розроблено стандартну шкалу для оцінки градації гістологічних порушень. Її дані корелюють з оцінкою функції лівого шлуночка при здійсненні радіонуклідної вентрикулографії. Утім, такий діагностичний підхід не може бути використаний у багатьох центрах, зважаючи на нерідко неспецифічні гістологічні знахідки та обмеження, притаманні процедурі біопсії. Ендоміокардіальна біопсія — це інвазивна процедура. Оскільки пошкодження міокарда звичайно є неоднорідним, при дослідженні з високою імовірністю можна оминути залучені ділянки.

Нині ехокардіографія є найкращим методом діагностики та моніторування кардіоміопатії, індукованої антрациклінами. Імовірно, порушення діастолічної функції, виявлені методом допплерехокардіографії, є раннім проявом кардіотоксичності, який передує розвитку розгорнутої систолічної дисфункції. Не до кінця вивчено роль серцевих біомаркерів, таких як тропонін і натрійуретичний пептид типу В, для виявлення або моніторування кардіотоксичності, індукованої хіміотерапією. Сучасні режими ад’ювантної терапії антрациклінами звичайно містять дозу, меншу за кумулятивну, яка асоціюється з підвищеним ризиком кардіоміопатії. При лікуванні метастатичних захворювань моніторування функції шлуночків повинно здійснюватися регулярно, при загальній експозиції понад 360 мг/м2 або наближеній до неї. Проте загалом бракує великомасштабних лонгітудинальних спостережень або проспективних рандомізованих досліджень для визначення оптимального терміну та тривалості кардіального контролю після хіміотерапії.

Стандартне лікування систолічного варіанта серцевої недостатності з застосуванням інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ) і бета-адреноблокаторів показане для лікування безсимптомних і симптомних випадків. Результати деяких досліджень дозволяють припустити, що інгібітори АПФ здатні зменшити частоту виникнення дисфункції лівого шлуночка у пацієнтів з високим ступенем ризику після хіміотерапії. Потрібно здійснювати пошук інших причин кардіоміопатії з метою корекції будь-яких потенційно зворотних причин, таких як ішемія або захворювання щитоподібної залози. У тяжких випадках серцевої недостатності на кінцевій її стадії, якщо немає небезпеки рецидиву раку, інколи розглядається можливість пересадки серця.

Інгібітори тирозинкінази

Інгібітори тирозинкінази — препарати-молекули малих розмірів, які пригнічують клітинні сигнали, включені в ангіогенез і проліферацію клітин пухлини. Хоча такий „цільовий” підхід забезпечує поліпшену протипухлинну активність з меншою кількістю побічних ефектів, при цьому порушуються залежні від тирозинкінази функції неракових клітин. Відтак виникають небажані токсичні ефекти, у тому числі серцева недостатність і гіпертензія. Інгібітор тирозинкінази сунітиніб затверджений для лікування карциноми ниркових клітин і шлунково-кишкових стромальних пухлин. Аналізи досліджень ефективності препаратів виявили різний ступінь кардіальної токсичності, який в одному 3-місячному дослідженні становив 11%. Більшість серцево-судинних подій припадали на помірну і тяжку серцеву недостатність (ІІІ–IV функціональні класи NYHA) із зниженням фракції викиду лівого шлуночка в середньому на 5%, хоча в однієї чверті пацієнтів вона знизилась принаймні на 15%. Ризик розвитку серцевої недостатності збільшувався у хворих з ІХС. Переважно після припинення терапії сунітинібом у пацієнтів із серцевою недостатністю симптоми зменшувались, а фракція викиду лівого шлуночка поліпшувалась.

Моноклональні антитіла

Трастузумаб — препарат рекомбінантних моноклональних антитіл IgG, який зв’язується з протеїном рецептора 2 епідермального фактору росту (HER2) і використовується для лікування раку груді, асоційованого з гіперекспресією HER2. Частота виникнення серцевої недостатності після лікування трастузумабом збільшується при його поєднанні з іншими кардіотоксичними засобами хіміотерапії. Іншими факторами ризику є фонове захворювання серця, літній вік і опромінення грудної клітки. Уникнення супутнього призначення трастузумабу й антрациклінів дозволяє суттєво зменшити ризик виникнення серцевої недостатності. Наголосимо, що ці препарати відносно нові, і механізми довготривалої токсичності ще до кінця не зрозумілі. Додаткова інформація щодо потенційної токсичної дії хіміотерапевтичних засобів узагальнена в таблиці 1.

Опромінення грудної клітки

Опромінення грудної клітки може призвести до пошкодження перикарда, міокарда, клапанів серця і коронарних судин, хоча прогрес у радіотерапії серйозно зменшив експозицію серця і легень до опромінення (рис. 1). У великому дослідженні з участю 4414 пацієнтів, які вижили протягом 10 років після перенесеного раку молочної залози (з середньою тривалістю періоду спостереження 18 років), порівняно із загальною жіночою популяцією спостерігали збільшення кількості серцево-судинних подій на 62,9 на 10 000 пацієнто-років. Ад’ювантна хіміотерапія була додатковим фактором ризику серцевої недостатності, а куріння відігравало додаткове значення у виникненні інфаркту міокарда. Прискорене прогресування ІХС, імовірно, пов’язане з пошкодженням ендотеліальних клітин судин, яке призводить до гіперплазії інтіми. В іншому дослідженні середній період часу до розвитку ІХС після опромінення становив 82 місяці. Променева терапія може також викликати фіброз і потовщення перикарда з виникненням констриктивного перикардиту. У типових випадках він маніфестується домінуванням симптомів правосерцевої недостатності, хоча в більш пізніх стадіях виникають симптоми бівентрикулярної недостатності. У відповідних кандидатів хірургічне видалення перикарда полегшує симптоми. Може виникати також фіброз самого міокарда і клапанів серця з формуванням, відповідно, рестриктивної кардіоміопатії або клапанного захворювання. Утім, у більш пізніх дослідженнях, в яких радіотерапію здійснювали з допомогою новіших методик, не спостерігали серйозного збільшення ризику виникнення серцево-судинних захворювань.

УСКЛАДНЕННЯ, ПОВ’ЯЗАНІ З ЛІКУВАННЯМ НЕОНКОЛОГІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ

Тіазолідинедіони

Тіазолідинедіони (ТЗД, „глітазони”) поліпшують контроль глікемії в пацієнтів з цукровим діабетом типу 2, але можуть викликати затримку рідини, збільшення маси тіла і периферичні набряки. Затримка рідини і периферичні набряки спостерігаються в 3–5% пацієнтів, які отримують ТЗД. Вони можуть виникати у 15% пацієнтів, в яких застосовують ТЗД та інсулін. Факторами ризику виникнення серцевої недостатності під час лікування ТЗД є серцева недостатність в анамнезі, ІХС, артеріальна гіпертензія, гіпертрофія лівого шлуночка, тяжке ураження аортального або мітрального клапана, вік понад 70 років, діабет тривалістю понад 10 років, супутнє застосування інсуліну, а також хронічна ниркова недостатність (креатинін понад 2 мг/дл). Загалом рекомендують використовувати нижчі дози ТЗД у пацієнтів без або з незначними симптомами серцевої недостатності (І–ІІ класи NYHA) і уникати їх застосування в пацієнтів з помірними і тяжкими симптомами (III–IV класи). Точний механізм затримки рідини не встановлений. У різних дослідженнях з серійними ехокардіографічними дослідженнями систолічної функції і структур серця на фоні застосування ТЗД не виявляли достовірних ознак пригнічення функції міокарда, навіть за наявності вихідної незначної серцевої недостатності.

Пацієнти з серцевою недостатністю в анамнезі потребують ретельного контролю на фоні терапії ТЗД. У них може бути потрібно зменшення дози або припинення прийому ТЗД і/або підвищення дози діуретиків. У нещодавньому дослідженні з застосуванням піоглітазону спостерігали достовірне зниження ризику вторинної комбінованої кінцевої точки (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) на фоні активного лікування порівняно з плацебо у пацієнтів з цукровим діабетом без ознак макросудинного захворювання. Натомість не було досягнуто достовірного зниження частоти первинної кінцевої точки — суми серцево-судинних подій і втручань. Хоча в нещодавно здійсненому метааналізі було доведено збільшення ризику виникнення серцевої недостатності на фоні застосування ТЗД, ризик смерті від серцево-судинних причин не підвищився. Можна припустити, що серцева недостатність, асоційована з прийомом ТЗД, не асоціюється з таким самим ризиком, як звичайна серцева недостатність на фоні серцевого захворювання.

Лікування вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ)

Досягнення антиретровірусної терапії забезпечили суттєве поліпшення виживання пацієнтів з ВІЛ. З огляду на це ускладнення медикаментозного лікування можуть суттєво вплинути на довготривалі наслідки у пацієнтів з ВІЛ. Нині для лікування ВІЛ використовують три класи препаратів: нуклеозидні інгібітори транскриптази, ненуклеозидні інгібітори транскриптази та інгібітори протеази. Поширеними побічними ефектами антиретровірусної комбінованої терапії є гіперліпідемія, гіперглікемія і ліподистрофія, особливо при застосуванні режимів із включенням інгібіторів протеази. Лікування інгібіторами протеази асоціюється з підвищеним ризиком виникнення інфаркту міокарда, частково пов’язаного з гіперліпідемією. У пацієнтів з ВІЛ потрібно рутинно здійснювати скринінг серцево-судинних факторів ризику, у тому числі дослідження ліпідного профілю натще перед початком терапії. В окремих випадках (наприклад, при рівні загального холестерину понад 400 мг/дл або 10,3 ммоль/л) призначають спеціальну терапію. Для корекції гіперліпідемії можуть використовуватись інгібітори HMG-CoA редуктази („статини”). Інгібітори протеази метаболізуються ізозимом цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) і пригнічують CYP3A4 різною мірою. Слід зважати на те, що багато статинів метаболізуються системою P450; отже, супутня терапія інгібітором протеази призведе до підвищення рівнів статинів у плазмі та зростання ризику медикаментозної токсичності. Імовірно, правастатин і аторвастатин найкраще відповідають потребам застосування разом з інгібіторами протеази. Правастатин не метаболізується CYP3A4, а аторвастатин метаболізується менше, ніж інші статини.

Препарати, які подовжують інтервал QT

Існує чимало препаратів, здатних подовжувати інтервал QT та індукувати фатальну пірует-тахікардію. Це такі препарати: трициклічні антидепресанти, антибіотики (еритроміцин, фторохінолони), флуоксетин, флуконазол, антиаритмічні засоби (флекаїнід, аміодарон, дофетилід), метоклопрамід, дроперидол, андметадон. Виникнення пірует-тахікардії може бути відтерміноване. Приблизно половина подій виникають через 30 днів і пізніше після початку терапії. Натомість пірует-тахікардія, асоційована з прийомом внутрішньовенних засобів, звичайно виникає в очікуваний момент досягнення пікової концентрації в сироватці. Деякі препарати подовжують тривалість QT залежно від дози, тоді як інші індукують пірует-тахікардію у будь-якій дозі, що викликає блокаду калієвих каналів у міозиті. При застосуванні деяких антиаритміків це може статися на фоні низької концентрації препарату в сироватці крові. Факторами ризику індукованої препаратами пірует-тахікардії є подовження інтервалу QT (коригований QT понад 500 мс), жіноча стать, літній вік, брадикардія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, дисфункція лівого шлуночка, генетична схильність, а також стани, які супроводжуються підвищеною концентрацією препарату в плазмі (знижений кліренс або взаємодії ліків).

Подібно до застосування будь-яких препаратів, ризики лікування потрібно порівняти з їх перевагами. Слід оцінити фонові фактори ризику і до початку прийому препаратів скоригувати ті, які піддаються зворотному розвитку. Зокрема, слід уникати станів, які підвищують схильність до виникнення електролітних розладів. Рекомендують госпіталізацію для контролю ЕКГ при використанні деяких антиаритмічних засобів класу III (дофетиліду, ібутиліду). При пірует-тахікардії внутрішньовенно застосовують магній, а при її збереженні та гемодинамічній нестабільності показана негайна асинхронна дефібриляція. Потрібно відмінити будь-які медикаменти, які сприяють подовженню QT, а також ті препарати, які впливають на їх метаболізм. Прискорююча кардіостимуляція дозволяє запобігти виникненню пірует-тахікардії шляхом укорочення інтервалу QT. У деяких випадках показана постійна кардіостимуляція.

Препарати, які викликають патологію клапанів серця

Застосування деяких класів препаратів пов’язували з виникненням клапанних структурних аномалій і регургітації. Це, зокрема, препарати для зменшення маси тіла (фенфлурамін, дексфенфлурамін) і засоби лікування мігрені (алкалоїди ерготу, ерготамін, метисергід). Перголід, який використовувався для лікування хвороби Паркінсона, вилучили з американського ринку в 2007 році. Фенфлурамін і дексфенфлурамін вилучили у 1997 році. Ці засоби структурно подібні до серотоніну і також стимулюють вивільнення серотоніну. Типи клапанних порушень, які спостерігали у зв’язку з використанням вказаних препаратів, подібні до таких порушень при карциноїдній хворобі серця, при якій наявні високі рівні циркулюючого серотоніну. Клінічні прояви індукованої препаратами вальвулопатії подібні до клапанних захворювань серця, не індукованих медикаментами. Залежно від специфіки аномалії клапанів, спостерігаються характерні шуми і симптоми серцевої недостатності. Усім пацієнтам з підозрою на вальвулопатію потрібно виконати ехокардіографію. Кальцифікація, стеноз і ревматичне потовщення клапанів атипові для індукованої препаратами вальвулопатії. Факторами ризику виникнення вальвулопатії є більш тривале застосування і більша кумулятивна доза експозиції до препарату. Лікування анорексигенами на основі фенфлураміну протягом 3 місяців або менше не підвищує поширеність клапанних аномалій. Протягом періоду до 4,9 року після короткотермінової (менше 3 місяців) експозиції до препарату не спостерігали серйозних кардіальних подій, протезування клапанів або ендокардиту. В одному дослідженні було виявлено недостовірну тенденцію до збільшення частоти аортальної недостатності у пацієнтів, які отримували фенфлурамін. Дані фізикального дослідження (третій і четвертий тони серця, набряки і вологі хрипи у легенях) не відрізнялися в групах активного лікування і плацебо, за винятком вищого рівня систолічного артеріального тиску в групі фенфлураміну. В іншому дослідженні з коротшим періодом спостереження (в середньому 4–6 місяців) використання дексфенфлураміну і фентерміну/дексфенфлураміну асоціювалося з підвищенням частоти аортальної недостатності (переважно мінімальної або незначної), клінічне значення якої нез’ясоване. Утім, не спостерігали достовірних відмінностей у групі пацієнтів, які отримували препарати протягом 3 місяців або менше.

УСКЛАДНЕННЯ, ПОВ’ЯЗАНІ ЗІ ЗЛОВЖИВАННЯМ ПРЕПАРАТАМИ

Алкоголь

Поява дилятаційної кардіоміопатії алкогольного генезу визначається щоденним споживанням значної кількості алкоголю, тривалим прийомом алкоголю, хоча спостерігають суттєві відмінності в окремих осіб. Точна тривалість та інтенсивність прийому алкоголю до формування доклінічної і симптомної серцевої недостатності не встановлені. У деяких пацієнтів спостерігали безсимптомну дисфункцію міокарда в пацієнтів, які споживали більше 90 г алкоголю за добу (від 8 до 21 стандартної дози напою) із середньою тривалістю періоду зловживання 15 років. Переважна більшість відомих випадків алкогольної кардіоміопатії припадає на чоловіків. Патофізіологія алкогольної кардіоміопатії до кінця не зрозуміла. Імовірно, вона включає пряме пошкодження міоцитів, зміни на клітинному, субклітинному і молекулярному рівнях. Алкогольна кардіоміопатія характеризується дилятацією і систолічною дисфункцією шлуночків за відсутності інших причинних факторів, таких як ІХС. У доклінічних дослідженнях алкогольної кардіоміопатії при здійсненні ехокардіографії спостерігали збільшення розмірів і діастолічну дисфункцію шлуночків серця (рис. 2). Ведення пацієнтів здійснюють згідно зі стандартними настановами щодо лікування систолічної серцевої недостатності. Обов’язковим є повне припинення прийому алкоголю. Абстиненція корелює з поліпшенням виживання, а лікування серцевої недостатності, яке поєднується з продовженням прийому алкоголю, не забезпечує зменшення смертності.

Кокаїн

Кокаїн — поширений препарат, який застосовується незаконно, може проявляти потенційно летальну кардіоваскулярну токсичність, найчастіше — ішемію або інфаркт міокарда. Кокаїн блокує зворотне захоплення норадреналіну і допаміну на рівні постсинаптичного рецептора. Це призводить до вираженої симпатичної активації з підвищенням частоти серцевих скорочень, артеріального тиску, скоротливості міокарда, коронарною вазоконстрикцією і схильністю до виникнення гострого коронарного тромбозу. Тривале застосування кокаїну також асоціюється з передчасним розвитком коронарного атеросклерозу. Кокаїнова токсичність найчастіше маніфестується грудним болем, іншими поширеними симптомами, такими як нестача повітря, серцебиття і тривога. Асоційований з кокаїном інфаркт міокарда звичайно виникає невдовзі після споживання препарату. Найбільшим є ступінь ризику протягом 1 години, але ризик виникнення ішемії зберігається протягом 24 годин. Присутність кокаїну в організмі звичайно доводять шляхом аналізу сечі на метаболіт кокаїну бензоілекгонін, який можна виявити в сечі протягом 24–48 годин після споживання кокаїну. Обстеження пацієнтів з болем у грудній клітці, асоційованим з кокаїном, здійснюється так само, як і при підозрі на гострий коронарний синдром, у тому числі з серійною реєстрацією ЕКГ і серцевих біомаркерів. Інтерпретація ЕКГ за умов інтоксикації кокаїном і грудного болю може дещо ускладнюватись внаслідок високої поширеності гіпертрофії лівого шлуночка в осіб, які споживають кокаїн. Пацієнти з грудним болем і підозрою на гострий коронарний синдром, асоційованими зі споживанням кокаїну, повинні отримувати лікування відповідно до стандартних настанов, за деякими винятками. Якщо планується перкутанне втручання для лікування інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST, перевагу надають металічним стентам. При цьому зважають на високу ймовірність неприхильності до лікування у цій популяції пацієнтів і потребу в тривалій антитромбоцитарній терапії у випадку імплантації елютинг-стента. Прийом бета-блокаторів може призвести до посилення вазоконстрикції коронарних артерій і підвищення артеріального тиску, що зумовлено втратою захисту від альфа-адренергічної стимуляції. Тому використання бета-блокаторів за умов гострої інтоксикації кокаїном не рекомендують. Напередодні виписки зі стаціонару лікування бета-блокаторами можна почати за наявності ІХС або систолічної дисфункції міокарда, беручи до уваги імовірність подальшої прихильності до прийому ліків і ризик відновлення споживання кокаїну. Хоча для невідкладного лікування кокаїнового грудного болю часто застосовують лабеталол, який поєднує альфа- і бета-блокуючі властивості, цей препарат не забезпечував зворотний розвиток індукованої кокаїном конструкції коронарних артерій у людини.

ПРЕПАРАТИ, ЕПІДЕМІОЛОГІЧНО АСОЦІЙОВАНІ З ПІДВИЩЕННЯМ КАРДІОВАСКУЛЯРНОГО РИЗИКУ

Гормональна терапія

Оцінки ступеня ризику інфаркту міокарда, асоційованого з прийомом оральних контрацептивів, сильно коливаються залежно від типу контрацептива і вивченої популяції пацієнтів. Ризик інфаркту міокарда підвищується при курінні, артеріальній гіпертензії, у пацієнтів більш старших вікових груп (понад 35 років). Постменопаузальна замісна терапія естрогенами більше не показана для первинної або вторинної профілактики серцево-судинних захворювань. Гілку «естроген + прогестин» дослідження Women’s Health Initiative передчасно припинили через 5,2 року спостереження з огляду на ризики для здоров’я. Ризик виникнення ІХС (інфаркту міокарда або смерті внаслідок ІХС), інсульту, венозної тромбоемболії та раку молочної залози був більшим, ніж користь для здоров’я (яка визначається зменшенням імовірності колоректального раку, переломів стегна та інших переломів). Ризик ІХС визначається тривалістю періоду часу від початку менопаузи. Він суттєво не збільшується у жінок, наближених до моменту початку менопаузи, і суттєво зростає у періоді, віддаленому від моменту менопаузи. Короткотермінова гормональна терапія здатна полегшити помірні або тяжкі вазомоторні симптоми, але не рекомендована для тривалої профілактики серцево-судинних захворювань.

Нестероїдні протизапальні засоби та інгібітори циклооксигенази (ЦОГ-2)

Селективні інгібітори ЦОГ-2 — це нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП). Вони були розроблені як спроба забезпечення протизапальної дії без побічних шлунково-кишкових ефектів. Пригнічення ЦОГ-2 викликає протизапальний ефект, тоді як пригнічення ЦОГ-1 спричиняє шлунково-кишкові ефекти, часто асоційовані з використанням неселективних НСПЗП. Утім, один з ефектів пригнічення ЦОГ-2 полягає у зниженні вироблення простацикліну — вазодилятатора та інгібітору агрегації тромбоцитів. Дослідження ще тривають, але відомо, що всі інгібітори ЦОГ-2 спричиняють деяке підвищення кардіоваскулярного ризику, залежного від обраного препарату та його дози. Застосування інгібітору ЦОГ-2 рофекоксибу асоціювалося із збільшенням ризику інфаркту міокарда в 4–5 разів. Препарат був вилучений зі світового ринку у 2004 році. Крім того, прийом неселективних НСПЗП і селективних інгібіторів ЦОГ-2 асоціюється зі збільшенням ризику загострення серцевої недостатності і ниркової недостатності, особливо на фоні серцевої недостатності. Ці препарати також здатні індукувати або погіршувати перебіг артеріальної гіпертензії. З огляду на це інгібітори ЦОГ-2 і НСПЗП потрібно використовувати обережно, якщо взагалі їх призначати пацієнтам з фоновим серцево-судинним захворюванням.

Рисунок 2. У 55-річного чоловіка, який звернувся зі скаргами на почуття нестачі повітря і синкопе, діагностували неішемічну кардіоміопатію. Він зловживав алкоголем протягом 40 років (принаймні шість бокалів пива щодня), проходив у минулому реабілітаційне лікування і був заарештований через водіння автомобіля у нетверезому стані. На вихідній трансторакальній ехокардіограмі (А) виявлено збільшення розмірів лівого шлуночка (діастолічний діаметр 75 мм), глобальний гіпокінез лівого шлуночка, фракцію викиду 15–20%, м’яку-помірну мітральну регургітацію. Почалось лікування інгібітором АПФ, бета-блокатором і діуретиком, пацієнт припинив вживати алкоголь. Через вісім місяців на ехокардіограмі (В) спостерігали лівий шлуночок нормальних розмірів (діастолічний діаметр 44 мм), з фракцією викиду 60% і мінімальною мітральною регургітацією. Пацієнт був безсимптомним з кардіоваскулярної точки зору.

ВИСНОВОК

Перелік препаратів з потенційною кардіальною токсичністю дуже довгий, а побічні ефекти різні за проявами і тяжкістю. Контроль небажаних ефектів визнаних терапевтичних засобів, а також токсичних ефектів зловживання препаратами є інтегральною частиною практики багатьох клініцистів. Медикаментозна токсичність набуває особливого значення у зв’язку зі збільшенням тривалості життя пацієнтів загалом або поліпшенням виживання після лікування ракових захворювань. Виживання і довготривала якість життя більше не можуть обмежуватись оригінальним захворюванням, з приводу якого призначається лікування. Прогрес медикаментозної терапії пов’язаний з вирішенням мети поліпшення клінічних наслідків при лікуванні захворювань. У підсумку виникають побічні ефекти, які залишаються проблемою для клініцистів і повинні бути предметом їх уваги.

• Серцева недостатність у типових випадках виникає протягом періоду від одного місяця до року після останнього призначення антрацикліну, інколи — через 6–10 років або пізніше після лікування.
• Кардіоміопатію, зумовлену дією антрациклінів, потрібно лікувати стандартними засобами, які застосовуються при систолічній серцевій недостатності, такими як інгібітори АПФ і бета-блокатори.
• Інші засоби лікування раку також можуть викликати серцеву недостатність, особливо інгібітор тирозинкінази сунітиніб і моноклональне антитіло трастузумаб.
• Опромінення грудної клітки може викликати різноманітні серцево-судинні захворювання, у тому числі ІХС і клапанні аномалії. Ступінь ризику менший при застосуванні сучасних методів радіотерапії.
• Зловживання алкоголем може асоціюватися з дилятаційною кардіоміопатією, яка є потенційно зворотною після повного припинення прийому алкоголю і на фоні стандартного лікування серцевої недостатності.
• Тіазолідинедіони можуть спричиняти затримку рідини, збільшення маси тіла і периферичні набряки. Рекомендують застосовувати нижчі дози в пацієнтів з симптомами серцевої недостатності І–ІІ функціональних класів NYHA і уникати їх використання за наявності симптомів III–IV функціональних класів NYHA.
• Ряд препаратів здатні подовжувати інтервал QT і викликати пірует-тахікардію. Факторами ризику індукованої препаратами пірует-тахікардії є подовження коригованого інтервалу QT понад 500 мс, жіноча стать, літній вік, брадикардія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, дисфункції лівого шлуночка, генетична схильність, а також стани, які супроводжуються підвищенням концентрації препарату в плазмі (знижений кліренс або взаємодії ліків).
• Ведення пацієнтів з болем у грудній клітці, пов’язаним із вживанням кокаїну, слід здійснювати згідно зі стандартними настановами щодо ішемії або інфаркту міокарда, за винятком прийому бета-адреноблокаторів у гострій ситуації, щоб уникнути потенційного загострення вазоконстрикції внаслідок супутньої стимуляції альфа-адренорецепторів.

Підготував Олег Жарінов

Література

• 1. Audrey H Wu. Cardiotoxic drugs: clinical monitoring and decision making. Heart 2008;94;1503-1509.
• 2. Yeh ET, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation 2004;109:3122-31.
• 3. Lipshultz SE, Alvarez JA, Scully RE. Anthracycline associated cardiotoxicity in survivors of childhood cancer. Heart 2008;94:525-33.
• 4. Friis-Moller N, Reiss P, Sabin CA, et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2007;356:1723-35.
• 5. Carver JR, Ng A, Meadows AT, et al. Cardiovascular late effects and the ongoing care of adult cancer survivors. Dis Manag 2008;11:1-6.

Ілюстрації

Рис. 1. У 39-річної жінки, яка 22 роки тому отримувала променеву терапію з приводу хвороби Ходжкіна, виникла прогресуюча задишка при фізичному навантаженні. При черезстравохідній ехокардіографії виявлено потовщення мітрального і аортального клапанів, помірну мітральну регургітацію, помірну аортальну недостатність і стеноз (площа отвору 0,5 см², піковий градієнт тиску 91 мм. рт. ст.)., а також початкову недостатність тристулкового клапана і клапана легеневої артерії. Функція шлуночків була нормальною. Було здійснено заміну аортального клапана з допомогою процедури Конно (протезування аортального клапана і розширення вихідного тракту лівого шлуночка, аортального кільця і висхідної аорти). Нині (через 5 років) у неї виникла рестриктивна кардіоміопатія, підтверджена при одночасній катетеризації правих і лівих відділів серця. Утім, зберігається стан компенсації, який відповідає І-ІІ функціональному класу NYHA.
(A) Аортальна недостатність (показана стрілкою). LV - лівий шлуночок, Ao - аорта.
(B) Кальцифікований аортальний клапан. LA - ліве передсердя, RA - праве передсердя.
(C) Мітральна регургітація (показана стрілкою).