ХВОРОБА ФАРА

Скорочений виклад

Головний мозок захищений від впливів різних токсичних чинників гематоенцефалічним бар’єром. Винятком залишаються базальні ганглії, чутливі до дії мінеральних факторів, котрі спричиняють багато розладів. Прикладами є накопичення міді при хворобі Вільсона, заліза — при хворобі Галленвордена-Шпатца, органічної ртуті — при хворобі Мінамата і марганцю — при токсичному паркінсонізмі. Кальцифікація базальних гангліїв й інших підкіркових ядер лежить в основі значної клінічної проблеми, пов’язаної з багатьма неврологічними порушеннями. Ця стаття є коротким оглядом актуальних знань із цього “нейрорадіологічного” захворювання.

1. ІСТОРІЯ

У 1850 році Delacour вперше описав судинні кальцифікати в базальних гангліях у 56-річного чоловіка, який клінічно мав м’язову ригідність нижніх кінцівок і тремор. Він помер від гострого розладу, що включав важку діарею, гіпотензію і кому. Патоморфологічне дослідження засвідчило наявність двобічної кальцифікації головного мозку і склерозу. Bamberger у 1855 році згадує про гістопатологічну одиницю типу кальцифікації дрібних мозкових судин у жінки з затримкою психічного розвитку й судомами. У 1930 році Fahr описує 81-річного пацієнта із тривалою деменцією, котрого госпіталізували у шпиталь із лихоманкою, кашлем, пролежнями, “знерухомленням без паралічу” і який через 3 дні помер. На секції виявили ущільнену гранулярну кору, шлуночки, заповнені серозною рідиною, та кальцифікацію півкружного центру і стріатума. Ім’я цього вченого асоціювалося з усіма формами двобічної кальцифікації базальних гангліїв й інших частин головного мозку, незважаючи на той факт, що не він перший описав такий розлад. Так, Fritzsche уперше занотував рентгенологічні прояви останнього у 1935 році. Існує багато термінів (близько 35) для означення названої хвороби, що створює значні труднощі (табл. 1).

Таблиця 1. Деякі терміни, згадані у медичній літературі, для опису двобічної кальцифікації стріатума, блідої кулі і зубчастого ядра
Рік Дескриптивний термін
1939 Симетрична церебральна кальцифікація
1951 Кальцифікація смугастого тіла і зубчастих ядер
1954 “Ідіопатична” кальцифікація мозкових капілярів
1957 Симетрична (або сімейна) кальцифікація базальних гангліїв
1960 Сімейна ідіопатична кальцифікація головного мозку
1961 Ідіопатична неатеросклеротична кальцифікація мозкових судин
1964 Сімейна двобічна судинна кальцифікація ЦНС
1968 Кальцифікація стріопалідозубчастої системи
1969 Ідіопатичний сімейний цереброваскулярний ферокальциноз
1976 Симетрична кальцифікація стовбурових гангліїв
1982 Синдром Фара
1983 Прогресуючий ідіопатичний стріопалідозубчасний кальциноз
1985 Симетричний внутрішньочерепний прогресуючий псевдокальциноз
1997 Ідіопатична кальцифікація базальних гангліїв

“Хвороба Фара” — неправильна назва, незважаючи на її широке застосування. Оскільки кальцифікати при ній мають тенденцію до формування в зубчастих ядрах і базальних гангліях, найадекватнішим залишається термін “двобічний стріопалідозубчастий кальциноз” (ДСПЗК).

2. ПАТОМОРФОЛОГІЯ

Патоморфологічні дослідження свідчать, що кальцій є головним елементом, відповідальним за радіологічні прояви захворювання. Також виявляють сліди мукополісахаридів, алюмінію, миш’яку, кобальту, міді, молібдену, заліза, свинцю, марганцю, магнію, фосфору, срібла й цинку. Кальцій та інші мінеральні відкладення наявні у стінках капілярів, артеріолах, дрібних венах і периваскулярних просторах. Є повідомлення про нейрональну дегенерацію і гліоз навколо цих відкладень. Електронна мікроскопія свідчить про наявність мінеральних елементів у перицитах.

Хоча деталі патологічного процесу при ДСПЗК залишаються невідомими, припускають, що гіперінтенсивні МРТ-зображення в Т2-режимі відображають повільно-прогресуючий метаболічний чи запальний процес головного мозку, котрий згодом зазнає кальцифікації і відповідальний за клінічні прояви. Також вважають, що накопичення заліза та кальцію є реакцією на позасудинне відкладення комплексу кислих мукополісахаридів — лужного білка. МРТ-дослідження дають підставу думати, що порушення з боку судинної мембрани відповідальні за відтікання плазми з подальшим ураженням нейропілю і мінеральною акумуляцією.

І якщо точних причин того, чому базальні ганглії дуже чутливі до накопичення кальцію, так і не з’ясовано, ці утвори є мішенями для акумуляції багатьох інших немінеральних речовин, наприклад, білірубіну при ядерній жовтяниці новонароджених чи МРТР і монооксиду вуглецю при токсичному паркінсонізмі.

3. КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ

ДСПЗК є рідкісним розладом. Його клінічна верифікація затуманена багатьма факторами. Симптоми, згадані в літературі, базуються на одиничних клінічних повідомленнях. Їх аналіз у поєднанні з даними регістрів засвідчив, що з 99 осіб із явними накопиченнями кальцію 67 були симптомними із середнім віком 47 ± 15 років, а 32 — безсимптомними у середньому віці 32 ± 20 років. Співвідношення між чоловіками й жінками становить 2 : 1. Найпоширенішими проявами ДСПЗК були рухові розлади (55%), із них половину становить паркінсонізм, решта — гіперкінези (хорея, тремор, дистонія, атетоз, орофаціальна дискінезія). Когнітивні порушення є другим частим синдромом, за ним ідуть мозочкові симптоми й розлади мови. Нерідко виявляють перекривання різних клінічних одиниць, наприклад гіпокінезій, когнітивних дисфункцій і церебелярних ознак. Іншими неврологічними мікросимптомами залишаються патологічні пірамідні знаки, психіатричні феномени, порушення ходи, чутливі розлади й біль.

4. НЕЙРОФІЗІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

ЕЕГ, дослідження невральної провідності і зорові викликані потенціали при ДСПЗК зазвичай нормальні. Стовбурові слухові викликані потенціали демонструють незначні зміни, наприклад, міжпікові латентності між хвилями I і V чи посилену латентність хвилі V. Сомато-сенсорні потенціали переважно без змін.

5. НЕЙРОРАДІОЛОГІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ

Перед ерою КТ інструментальні спостереження цієї хвороби ґрунтувалися на даних рентгенографії черепа чи автопсії. Після розвитку томографічних методик кількість таких спостережень різко зросла. Вважається, що при ДСПЗК КТ є чутливішим діагностичним підходом, ніж МРТ. При аналізі великої кількості сканів (19 080 у 3 дослідженнях) виявили, що частота кальцифікації базальних гангліїв коливається в діапазоні 6–7,49 на 1000 осіб. Більшість таких змін дуже незначні й обмежуються блідою кулею, в інших ділянках мозку вони є рідкістю. Загалом найчастіше уражаються базальні ганглії, зубчасте ядро, таламус і півкружний центр. Жодних специфічних патернів, типових для конкретної підгрупи, в популяції пацієнтів не виявлено. В одному дослідженні провели вимірювання кількості кальцію з допомогою КТ в 31 хворого, при цьому не зауважено міжпівкульної різниці. Середній загальний об’єм кальцифікації становив у базальних гангліях 1,39 ± 0,28 см3; таламусі — 0,26 ± 0,05 см3; зубчастому ядрі — 1,02 ± 0,35 см3; півкружному центрі — 0,64 ± 0,22 см3 (у цілому — 3,16 ± 0,64 см3). Також не виявлено жодних відмінностей у рівні кальцифікації між групами симптомних і безсимптомних та молодих і старших хворих.

Однофотонна емісійна комп’ютерна томографія із радіомаркером засвідчила двобічне зниження перфузії у зоні базальних гангліїв та корі великих півкуль при ДСПЗК. Позитронно-емісійна томографія із флюородопою не показала достовірної різниці між цими пацієнтами і контрольними особами.

6. ДІАГНОСТИКА

Клінічні прояви хвороби можуть досить варіювати, її діагноз встановлюється з допомогою нейровізуалізації і виключення розладів метаболізму кальцію чи дефектів розвитку. Незважаючи на широку доступність КТ чи МРТ і часті випадкові знахідки відкладень кальцію в підкіркових ядрах у безсимптомних пацієнтів, ДСПЗК залишається рідкісним розладом. Коли паркінсонізм асоціюється з деменцією і мозочковими симптомами, то КТ головного мозку залишається важливою, оскільки назване захворювання часто супроводжується вищезгаданими синдромами. Головним викликом у диференціальній діагностиці залишається гіпопаратиреоз. Визначення кальцію і паратгормону сироватки допомагає розрізнити ці два стани, якщо при томографії видно двобічну кальцифікацію стріопалідозубчастих структур. Інші можливі причини, при яких наявна двобічна кальцифікація підкіркових утворів, представлено у таблиці 2.

Таблиця 2. Імовірні причини двобічної кальцифікації стріатума, блідої кулі і зубчастого ядра
СТРІОПАЛІДОЗУБЧАСТИЙ КАЛЬЦИНОЗ
Первинний Автосомно-домінантний
Сімейний
Спорадичний
Вторинний
Ендокринний Гіпопаратиреоз
Псевдогіпопаратиреоз
Псевдо-псевдогіпопаратиреоз
Гіперпаратиреоз
Вроджений Синдром Кокейна
Синдром мікроцефалії, демієлінізації і стріопалідозубчастої кальцифікації
Ревматологічний Системний червоний вовчак
Токсичний Плюмбізм
ДВОБІЧНИЙ СТРІОПАЛІДАРНИЙ КАЛЬЦИНОЗ (“КАЛЬЦИНОЗ БАЗАЛЬНИХ ГАНГЛІЇВ”)
Фізіологічний Вік понад 50 років
Вроджений Ангіоматозна мальформація з аневризмою галенової вени
Синдром Дауна
Синдром Кірнза-Сейрі
Дегенеративний Дифузна церебральна мікроангіопатія
Гіперкінетичний мутизм
Хвороба Коутса
Генетичний Недостатність біотинідази
Недостатність карбоангідрази II (остеопетроз, нирковий тубулярний ацидоз і кальцифікація базальних гангліїв)
Синдром COFS із сімейною транслокацією 1; 16
Ліпомембранозна полікістозна остеодисплазія
Тапеторетинальна дегенерація
Інфекційний СНІД Активна інфекція вірусом Епштейна-Барра
Менінгоенцефаліт
Паротитний енцефаліт
Метаболічний Недостатність дигідроптеридинредуктази
Синдром MELAS
Постгіпоксичні й постішемічні стани
Неопластичний Гостра лімфоцитарна лейкемія
Фізичний Променева терапія
Токсичний Отруєння монооксидом вуглецю
ДВОБІЧНА КАЛЬЦИФІКАЦІЯ МОЗОЧКА
Первинна Ідіопатична
Вторинна
Інфекційна Сифіліс
Судинна Гематома

Ці стани супроводжуються також багатьма іншими неврологічними симптомами. Мінімальний вік, коли негативні результати КТ виключають ДСПЗК, не з’ясовано. В одному дослідженні таких хворих засвідчено зниження рівня кальцію в лікворі при нормальних його показниках у сироватці та параметрах фосфору й альбуміну в сироватці та лікворі.

7. ЛІКУВАННЯ

Селективне видалення скупчень кальцію без впливу на кальцій інших тканин є нездійсненною метою з будь-якого погляду лікування. Терапія специфічними нейротропними блокаторами кальцієвих каналів (німодипін) виявилася неуспішною. Зниження 25-ОН вітаміну D3 при нормальних рівнях 1,25(ОН)2 вітаміну D3 дає підставу думати про вроджений дефект його метаболізму у трьох осіб з автосомним успадкуванням, наявністю стріопалідозубчастих кальцифікатів і рухових розладів. З метою оптимізації терапевтичних перспектив цей факт вимагає подальшого з’ясування. В одного хворого призначення динатрієвого етидронату дало симптоматичне поліпшення без зменшення ступеня кальцифікації, що потребує вивчення на більшій кількості осіб у контрольованих дослідженнях.

8. ВИСНОВОК

Беручи до уваги наявність принаймні 35 різних термінів (деякі з них подано у таблиці 1), краще уникати визначення “хвороба Фара”. Оскільки є багато розладів, що супроводжуються двобічною кальцифікацією підкіркових структур, оптимально застосовувати термін, що відштовхується від анатомічної локалізації, наприклад, “стріопалідозубчастий”, “стріопалідарний” чи “мозочковий кальциноз”. У таких вогнищах наявні й інші хімічні елементи, окрім кальцію, однак саме він візуалізується при томографії, що і визначає суть терміна “кальциноз”. Ці скупчення не пов’язані з єдиним хромосомним локусом. Geshwind et al. виявили автосомно-домінантну, пов’язану із 14 хромосомою форму захворювання з неврологічними проявами в одній великій родині. Brodaty et al. заперечили наявність такого локуса за відсутності неврологічних, когнітивних і психіатричних симптомів. Крім того, пов’язаність гіпотиреозу з локусом 11-ї хромосоми, псевдогіпопаратиреозу — 20-ї, а синдрому Дауна — 21-ї виключає можливість того, що єдиний ген відповідальний за накопичення кальцію й інших мінералів у головному мозку.

Підготував Юрій Матвієнко

ЛІТЕРАТУРА

  1. Cartier L, Passig C, Gormaz A, López J. Neuropsychological and neurophysiological features of Fahr's disease. Rev Med Chil. 2002 Dec;130(12):1383-90.
  2. Faria AV, Pereira IC, Nanni L. Computerized tomography findings in Fahr's syndrome. Arq Neuropsiquiatr. 2004 Sep;62(3B):789-92.
  3. Iványi A, Takács M. Intracerebral, non-arteriosclerotic vascular calcification: Fahr's disease. Orv Hetil. 1989 Jan 8; 130(2): 83-5.
  4. Lauterbach EC, Cummings JL, Duffy J, Coffey CE, Kaufer D, Lovell M, Malloy P, Reeve A, Royall DR, Rummans TA, Salloway SP. Neuropsychiatric correlates and treatment of lenticulostriatal diseases: a review of the literature and overview of research opportunities in Huntington's, Wilson's, and Fahr's diseases. A report of the ANPA Committee on Research. American Neuropsychiatric Association. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1998 Summer;10(3):249-66.
  5. Manyam BV. What is and what is not 'Fahr's disease'. Parkinsonism Relat Disord. 2005 Mar; 11(2):73-80.
  6. Manyam BV, Walters AS, Narla KR. Bilateral striopallidodentate calcinosis: clinical characteristics of patients seen in a registry. Mov Disord. 2001 Mar; 16(2): 258-64.
  7. Penín Alvarez M, Araújo Ayala R, Rodríguez Ferro R, Sesma Sánchez P. More Fahr's syndrome? Rev Clin Esp. 2005 Dec; 205(12): 633-4.
  8. Rosenblatt A, Leroi I. Neuropsychiatry of Huntington's disease and other basal ganglia disorders. Psychosomatics. 2000 Jan-Feb; 41(1): 24-30.
  9. Rossi M, Morena M, Zanardi M. Calcification of the basal ganglia and Fahr's disease. Report of two clinical cases and review of the literature. Recenti Prog Med. 1993 Mar; 84(3):192-8.
  10. Shenoy AM, Volpe D, Ensrud ER. Fahr's disease. Pract Neurol. 2009 Apr; 9(2): 100-1.