ЯКІ ПАЦІЄНТИ ПОВИННІ ОТРИМУВАТИ ПРЕПАРАТ ТАМІФЛЮ
ПРИ СВИНЯЧОМУ ГРИПІ?

Редакційна стаття (скорочений виклад)

BMJ 2009;339:b2698

Реакція на появу випадків свинячого грипу у Великій Британії є безпрецедентна. У минулому епідеміям інфекційних захворювань протидіяли шляхом масової вакцинації, але ніколи раніше для цього не використовували масову хіміотерапію.

Хіміопрофілактика має сенс тоді, коли профілактичний засіб одночасно ефективний і безпечний, коли захворювання, якому намагаються запобігти, може мати серйозні наслідки і коли епідемія перебуває на тій стадії, коли профілактика може запобігти інфекції у більшості населення до моменту появи ефективної вакцини. В іншому випадку профілактика лише відтермінує неминуче.

Отже, на користь чого свідчить досвід епідемії свинячого грипу у Великій Британії: на користь стратегії хіміопрофілактики чи на користь стандартного підходу, а саме, лікування випадків грипу, коли вони з’являються?

Рандомізовані контрольовані дослідження забезпечують доказ безпеки й ефективності інгібіторів нейрамінідази при профілактиці сезонного грипу. Було випробувано дві форми профілактики — щоденний прийом дози препарату протягом тривалого часу (протягом усього періоду ризику), незважаючи на те, була експозиція до вірусу чи ні, і профілактика лише після тісного контакту з відомим випадком грипу. Повідомлено про ефективність 74% в одному дослідженні, коли оселтамівір приймали щодня як профілактичний засіб протягом періоду 6 тижнів, і 68% та 89% у двох дослідженнях, коли препарат використовували з метою постекспозиційної профілактики (після контакту з хворим на грип). В усіх цих рандомізованих контрольованих дослідженнях оселтамівір переважно добре переносився, лише повідомлення про нудоту і блювання дещо перевищували частоту цих побічних ефектів у групі плацебо. Частота відміни лікування внаслідок виникнення побічних ефектів в усіх трьох дослідженнях була подібною у групах лікування і групі плацебо. Повідомлення з Японії, де оселтамівір використовується набагато частіше, ніж будь-де, свідчать про можливу асоціацію з нейропсихіатричними симптомами; однак ці симптоми виникали лише в пацієнтів, що отримували лікування, а не профілактику, і вони можуть бути пов’язані із власне грипом, а не препаратом.

Нинішня проблема полягає в тому, що хіміопрофілактику не перевіряли при епідемії чи пандемії, а також як засіб захисту проти нинішнього епідемічного штаму вірусу (грип А: H1N1). На початку нинішньої епідемії в Великій Британії радили дотримуватися підходу, коли постекспозиційну профілактику застосовують після всіх контактів з ймовірними випадками грипу. Однак, враховуючи велике поширення вірусу серед населення, ця стратегія вже не є практичною, оскільки в людей, імовірно, виникатиме повторна експозиція до вірусу.

Стратегія лікування на противагу постекспозиційній профілактиці базується на відповідях на такі питання: наскільки рано можна ідентифікувати свинячий грип і наскільки ефективним є раннє призначення лікування, особливо у тяжких випадках? Якщо підсумувати сказане, то чи можемо ми швидко ідентифікувати ту невелику частину пацієнтів, в яких розвинеться тяжке захворювання, і вчасно призначити їм лікування, щоб зупинити прогресування? Якщо так, то ми можемо безпечно відмовитись від хіміопрофілактики, коли частота випадків грипу різко зростає і при цьому в більшості випадків немає відомої експозиції до вірусу, отже, постекспозиційна профілактика втрачає сенс.

Ранній досвід, отриманий у Великій Британії, дозволяє відповісти на деякі питання. Більшість госпіталізованих пацієнтів із діагнозом “свинячий грип” є дітьми і дорослими у віці до 30 років або пацієнтами із трьох груп — пацієнти з тяжкою астмою, що постійно приймають медикаменти, люди з ожирінням і вагітні жінки. Ці групи належать до високого ризику. Пацієнти, які були до захворювання на грип здоровими і в яких грип супроводжується тяжкою симптоматикою, переважно почувають себе погано протягом 24 годин, рідко протягом 2 днів. Симптоми типові для грипу: у більшості гарячка, біль голови, біль у горлі, гострий риніт, а у чверті пацієнтів — діарея чи блювання (або і те, й інше). Симптоми, які вказують на важкість захворювання: гіпоксія (часто з нормальною рентгенограмою ОГК), гіпотензивний шок чи сплутаність свідомості. У пацієнтів, які мають тяжкі симптоми грипу, але які раніше були здоровими, швидко настає поліпшення (через 1–2 дні). Пацієнти, які до грипу мали фактори ризику, можуть потребувати механічної вентиляції легень у межах годин від госпіталізації, незважаючи на швидке призначення інгібітору нейрамінідази. Такі пацієнти іноді потребують механічної підтримки дихання протягом кількох днів, що швидко може перевищити можливості палат інтенсивної терапії.

Ми спостерігали пацієнтів із груп високого ризику, в яких виник свинячий грип, незважаючи на хіміопрофілактику; у таких випадках ми подвоювали дозу оселтамівіру на підставі того, що теоретично могла виникнути певна резистентність вірусу до препарату. Також ми починаємо лікувати оселтамівіром тяжких пацієнтів і пацієнтів із груп високого ризику, навіть коли симптоми грипу в них тривають довше 48 годин.

Інгібіторами нейрамінідази, які ліцензовані для профілактики і лікування свинячого грипу, є оральний оселтамівір (Таміфлю) та інгаляційний занамівір. Ми маємо досить мало даних стосовно використання цих препаратів при вагітності, але занамівір рекомендують вагітним жінкам переважно тому, що концентрації у крові нижчі після інгаляції, ніж після орального призначення.

Оскільки ми досягли певного успіху щодо запобігання прогресуванню захворювання в людей з індикаторами тяжкості грипу, але без факторів ризику (призначення лікування оселтамівіром відразу після госпіталізації в дозах 75 мг 2 рази на день), то можемо досить безпечно відмовитися від хіміопрофілактики, за винятком, можливо, пацієнтів із груп високого ризику. До того моменту, коли доступною стане вакцина, ми пропонуємо, щоб хіміопрофілактику отримували люди, які хронічно приймають препарати проти астми, люди з ожирінням і вагітні жінки, які мали тісний контакт з імовірними випадками грипу.

Діти, які до того були здоровими, переважно мають нетяжке захворювання, крім того, приблизно у чверті дітей, які отримують профілактику оселтамівіром, виникають нудота і блювання. Стратегія раннього призначення лікування оселтамівіром пацієнтам із чітко визначеними рисами тяжкості грипу стосується також дітей.

Ми очікуємо, що до кінця року отримаємо 60 млн. доз вакцини, і можна сподіватися, що після масової вакцинації епідемія швидко закінчиться.

Наш досвід свідчить, що люди з груп високого ризику і їхні лікарі не завжди усвідомлюють, що перші мають суттєво підвищений ризик виникнення тяжкої форми грипу. Враховуючи наявність безпечного й ефективного лікування, дуже важливе значення має швидке призначення хіміотерапії людям, які мають риси тяжкої форми грипу або фактори ризику, аж доки популяція не отримає захист завдяки проведенню масової вакцинації.

Підготував Володимир Павлюк

Скорочений виклад інструкції для застосування препарату Таміфлю
(TAMIFLU, oseltamivir phosphate, компанія Roche)

Капсули і порошок для приготування оральної суспензії

Опис

Таміфлю (оселтамівіру фосфат) доступний для застосування у вигляді капсул, які містять 75 мг оселтамівіру, а також у вигляді порошку для приготування оральної суспензії. Якщо суспензію приготовлено відповідно до рекомендації виробника, то 1 мл суспензії буде містити 12 мг препарату оселтамівір.

Механізм дії

Запропонований механізм дії оселтамівіру — інгібування нейрамінідази вірусу грипу, що ймовірно впливає на агрегацію і вивільнення частинок вірусу.

Резистентність

У клінічних дослідженнях, в яких вивчали лікування препаратом природно набутої інфекції вірусу грипу, 1,3% ізолятів вірусу після лікування у дорослих і підлітків і 8,6% ізолятів у педіатричних пацієнтів віком від 1 до 12 років засвідчували появу варіантів вірусу, що мав знижену чутливість нейрамінідази in vitro до оселтамівіру.

Імунна реакція

Дослідження взаємодії між препаратом і вакциною проти вірусу грипу не проводили. У дослідженнях природно набутого і експериментального вірусу лікування Таміфлю не впливало на нормальне утворення антитіл до вірусу грипу.

Показання і застосування

Лікування грипу

Таміфлю показаний для лікування неускладненого гострого захворювання, що стало наслідком інфікування вірусом грипу, у пацієнтів віком 1 рік або старших, симптоми грипу в яких тривали не більше 48 годин.

Профілактика грипу

Таміфлю показаний для профілактики грипу у пацієнтів віком 1 рік або старших.

Таміфлю не може бути замінником ранньої вакцинації на щорічній основі.

Опис клінічних досліджень: дослідження грипу, який виник природним шляхом

Лікування грипу

Дорослі пацієнти

Було проведено два плацебо-контрольовані, подвійно сліпі дослідження ІІІ фази: одне у США й одне за межами США. Із 1355 пацієнтів, яких залучили в ці два дослідження, 849 (63%) були інфіковані вірусом грипу. 95% цих пацієнтів були інфіковані вірусом грипу А, 3% вірусом грипу В і 2% вірусом грипу невідомого типу.

Препарат Таміфлю починали давати в межах 40 годин від початку симптомів. В обох дослідженнях препарат давали в дозі 75 мг 2 рази на день протягом 5 днів. У пацієнтів, що отримували Таміфлю, порівняно з пацієнтами групи плацебо відзначили зменшення медіани часу до суттєвого поліпшення або зникнення симптомів на 1,3 дня.

При лікуванні грипу не було відзначено підвищення ефективності у суб’єктів, які отримували лікування Таміфлю в дозі 150 мг 2 рази на день.

Пацієнти літнього віку

Було проведено три плацебо-контрольовані, подвійно сліпі дослідження в пацієнтів віком > 65 років (загалом 741 пацієнт). Пацієнти з групи активного лікування отримували Таміфлю в дозі 75 мг 2 рази на день. При сукупному аналізі виявили зменшення медіани часу до суттєвого поліпшення або зникнення симптомів на 1 день (р = НД).

Педіатричні пацієнти

У пацієнтів віком від 1 до 12 років провели одне плацебо-контрольоване, подвійно сліпе дослідження (698 пацієнтів, медіана віку 5 років). Первинною кінцевою точкою в цьому дослідженні був час до повного зникнення симптомів. Таміфлю призначали в дозі 2 мг/кг двічі на день і лікування розпочинали в межах 48 годин від виникнення симптомів. Порівняно з плацебо, препарат зменшив час до повного звільнення від симптомів на 1,5 дня.

Профілактика грипу

Дорослі пацієнти

Ефективність Таміфлю щодо профілактики виникнення сезонного грипу перевіряли у двох дослідженнях профілактики й одному дослідженні профілактичного застосування препарату після експозиції до інфекції. Первинним параметром ефективності в усіх дослідженнях була частота лабораторно підтвердженого грипу.

При сукупному аналізі двох профілактичних досліджень сезонного грипу у здорових невакцинованих дорослих (вік від 13 до 65 років) Таміфлю в дозі 75 мг один раз на день, який приймали протягом 42 днів під час епідемії грипу, знизив частоту лабораторно підтвердженого грипу з 4,8% (25/519) у групі плацебо до 1,2% (6/520) у групі активного лікування препаратом.

У дослідженні профілактичного застосування препарату після експозиції до вірусу (вік пацієнтів >13 років) Таміфлю в дозі 75 мг 1 раз на день, який призначали в межах 2 днів від виникнення симптомів у контактної особи і який пацієнти приймали протягом 7 днів, знизив частоту лабораторно підвердженого грипу з 12% (24/200) у групі плацебо до 1% (2/205) у групі Таміфлю.

Протипоказання

Таміфлю протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до будь-якого компонента цього продукту.

Застереження

Немає доказів ефективності Таміфлю при будь-якому вірусному захворюванні, іншому, ніж спричинене вірусами грипу типів А і В.

Ефективність Таміфлю в пацієнтів, які почали лікування після 40 годин від початку симптомів, встановлено не було.

Порушення функції нирок

Рекомендують знижувати дозу препарату в пацієнтів, в яких кліренс креатиніну сироватки становить < 30 мл/хв.

Нейропсихіатричні події

З’явились постмаркетингові повідомлення (переважно з Японії) про спроби суїциду і делірій при застосуванні Таміфлю в пацієнтів із грипом. В основному повідомлення стосувались педіатричних пацієнтів. Відносна роль препарату у виникненні цих подій невідома. Однак рекомендують проводити пильний моніторинг пацієнтів щодо ознак ненормальної поведінки протягом усього періоду лікування.

Інформація для пацієнтів

Пацієнтів треба інструктувати, щоб вони починали лікування Таміфлю якомога скоріше після першої появи симптомів грипу. Аналогічно профілактику треба починати якомога скоріше після експозиції до вірусу.

Таміфлю не є замінником вакцинації проти вірусу грипу. Пацієнти повинні отримувати щорічну вакцинацію проти вірусу грипу відповідно до рекомендацій щодо вакцинації.

Вагітність

Ліки категорії С при вагітності

Немає достатніх даних щодо людей, які б дали змогу оцінити ризик застосування Таміфлю у вагітних жінок. Таміфлю слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь цього препарату виправдовує потенційний ризик для плоду.

Матері, які годують грудьми

Невідомо, чи оселтамівір екскретується з молоком у людей. Тому Таміфлю можна використовувати лише тоді, коли потенційні переваги для матері, що годує, виправдовують потенційний ризик для немовляти.

Застосування в дітей

Безпека й ефективність Таміфлю в педіатричних пацієнтів віком до 1 року не вивчалась.

Побічні реакції

Дослідження в дорослих пацієнтів

Загалом у ІІІ фазі контрольованих клінічних досліджень лікування Таміфлю отримав 1171 пацієнт. Побічними ефектами, про які найчастіше повідомляли в цих дослідженнях, були нудота і блювання. Ці побічні ефекти переважно мали легкий ступінь чи ступінь середньої тяжкості і виникали, як правило, у перші 2 дні лікування. Менше 1% суб’єктів припинили лікування у клінічних дослідженнях через виникнення нудоти і блювання. Іншими побічними ефектами, які траплялися з вищою частотою, ніж при застосуванні плацебо, були бронхіт, безсоння і запаморочення.

Стандартне дозування — лікування грипу

Дорослі і підлітки

Рекомендована оральна доза Таміфлю для лікування грипу в дорослих і підлітків (вік понад 13 років) становить 75 мг два рази на день протягом 5 днів. Лікування слід починати у межах 2 днів від початку симптомів грипу.

Педіатричні пацієнти

Таміфлю не показаний для лікування грипу в пацієнтів віком до 1 року.

Рекомендована оральна доза Таміфлю (у вигляді оральної суспензії) в пацієнтів віком від 1 року представлена в таблиці:

Стандартне дозування — профілактика грипу

Дорослі і підлітки

Рекомендована оральна доза Таміфлю для профілактики грипу в дорослих і підлітків (вік понад 13 років) після тісного контакту з інфікованим індивідом становить 75 мг один раз на день принаймні протягом 10 днів. Лікування слід починати у межах 2 днів від експозиції до вірусу. Рекомендована доза для профілактики протягом періоду епідемії грипу становить 75 мг один раз на день. Безпека й ефективність профілактичного лікування були засвідчені для максимального періоду лікування 6 тижнів. Захист від грипу триває стільки часу, скільки триває прийом препарату.

Педіатричні пацієнти

Безпека й ефективність Таміфлю для профілактики грипу в педіатричних пацієнтів віком до 1 року не встановлені.

Рекомендована оральна доза Таміфлю (у вигляді оральної суспензії) для пацієнтів віком від 1 року представлена в таблиці:

Повний текст інструкції щодо застосування препарату Таміфлю: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2006/021087s033lbl.pdf

Радимо також прочитати:

Інфекція 2009 H1N1 («свинячий грип»):
офіційні рекомендації Центру з контролю та профілактики захворювань США

Статтю, яку написав доктор Є. Комаровський з Харкова.