МЕДИЦИНА, БАЗИРУЮЩАЯСЯ НА ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ
ОТРАВЛЕНИЕ ВИКТОРА ЮЩЕНКО 2,3,7,8-ТЕТРАХЛОРОДИБЕНЗО-П-ДИОКСИНОМ (ТХДД): ИДЕНТИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ МЕТАБОЛИТОВ ТХДД
Сокращенное изложение
www.thelancet.com
рublished online August 5, 2009
Введение
«Если нет яда, то не может быть и отравления, и вообще, не было никаких следов яда», — эта фраза прозвучала в судебном иске одного из врачей к австрийской клинике, где лечился кандидат в украинские президенты. Данное утверждение отражает тот преобладающий геополитический и юридический контекст, серьезно помешавший научному исследованию, в котором ставилась цель выяснить, был ли кандидат в украинские президенты Виктор Ющенко отравлен в 2004 году. Во время предвыборной кампании Виктор Ющенко внезапно тяжело заболел (см. рисунок), что стало следствием отравления во время обеда в Киеве 5 сентября 2004 года. Однако идентификация яда — чистого диоксина (тетрахлородибензо-п-диоксин [ТХДД]) была выполнена с большим опозданием (истекло время от 5 сентября 2004 года до конца декабря 2004 года), поскольку тест на наличие такого яда, как ТХДД (чистый диоксин), в организме пациента не проводится в рутинной клинической практике у больных с признаками острого отравления. Поэтому весьма сомнительно, что судмедэксперты выявили бы яд в организме Виктора Ющенко, если бы он умер вскоре после интоксикации!
Рисунок. Фотографии Виктора Ющенко до отравления (А), через 3 месяца после отравления (B) и через 3,5 года после отравления (С) диоксином (2,3,7,8-тетрахлородибензо-п-диоксином).
ТХДД является мощнейшим представителем группы полигалогенизированных ароматических углеводородов, включающей полихлорированные диабензо-п-диоксины (ПХДД), полихлорированные диабензофураны (ПХДФ) и полихлорированные бифенилы. Данные липофильные соединения свободно диффундируют через клеточные мембраны и оказывают свои плейотропные биологические эффекты путем связывания с внутриклеточным ароматическим углеводным рецептором. Их токсические эффекты, особенно эффекты ТХДД, объясняются высокой аффинностью данных соединений к упомянутому рецептору, а также длительным периодом выведения из организма. Поскольку полигалогенизированные ароматические углеводороды являются высоколипофильными, они аккумулируются в липидах тканей по принципу простого физического распределения; именно данным процессом объясняется очень медленное выведение яда с калом. Предполагаемый период полусуществования ТХДД колеблется от 5 лет и менее у лиц, подвергавшихся воздействию высоких доз диоксина (то есть более 10 000 пг/г липидной массы ТХДД в сыворотке крови), до 10 лет и более у лиц с экспозицией менее 50 пг/г липидной массы.
В конце декабря 2004 года к нам был направлен пациент в тяжелом состоянии, причиной которого могло быть вероятное отравление ТХДД. Поскольку нет установленных специальных протоколов лечения такого тяжелого заболевания, которое к тому же сопровождается нестерпимой болью, рассматривалось два подхода к ведению данного пациента: проводить постоянный контроль яда, его формы, распределения в организме и выведения или же искать оригинальные медицинские решения по защите органов, пораженных токсином. В данной статье мы представляем первую стратегию, поскольку пожелание пациента было таким, чтобы его медицинский случай способствовал получению большего количества научной информации о токсическом влиянии ТХДД.
Методы
От пациента было получено письменное разрешение на публикацию научной информации о его случае в признанном медицинском журнале. В начале января 2005 года в сыворотке крови нашего 50-летнего пациента был обнаружен ТХДД (108 000 пг/г липидной массы). Заборы крови проводились в Женевском университетском госпитале, Швейцария (таблица 1). Уровень диоксина у нашего пациента более чем в 50 000 раз превышал средние уровни ТХДД в общей популяции. Подобные уровни диоксина у этого же пациента были подтверждены в независимой лаборатории (забор лабораторных образцов был произведен в середине декабря 2004 года).
| Сыворотка | Подкожный жир | Кал | Биопсия кожи | Материалы, удаленные с кожи | Пот | Моча | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ЛМ | ТМ | ЛМ | ТМ | ЛМ | ТМ | ЛМ | ТМ | ЛМ | ТМ | ТМ | ТМ | |
| 4,01 | 108000 | 860 | 89000 | 38000 | – | – | 7400 | 1200 | 116000 | 1400 | – | 5 |
| 5,19 | 68500 | 470 | 92000 | 66000 | – | – | – | – | – | – | – | – |
| 5,85 | 110000 | 720 | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – |
| 6,64 | 81500 | 700 | – | – | – | – | – | – | 67000 | 2400 | – | – |
| 7,40 | 75750 | 680 | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – |
| 9,40 | 73500 | 550 | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – |
| 9,80 | 69250 | 600 | 68000 | 50000 | – | – | 21000 | 1600 | – | – | – | – |
| 10,98 | 58000 | 480 | – | – | 28000 | 990 | 29000 | 1150 | 58000 | 3500 | – | – |
| 12,66 | 57000 | 400 | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – |
| 14,37 | 57750 | 390 | 47000 | 24000 | – | – | – | – | 14000 | 580 | – | – |
| 15,52 | 50000 | 390 | – | – | – | – | 51000 | 9200 | – | – | – | – |
| 17,36 | 46750 | 400 | 48000 | 39000 | – | – | – | 2900 | 7900 | 520 | – | – |
| 18,67 | 47000 | 320 | – | – | – | – | – | – | 14000 | 240 | – | – |
| 20,74 | 47000 | 310 | – | – | – | – | – | – | 18000 | 270 | – | – |
| 22,42 | – | – | – | – | 9900 | 160 | – | – | – | – | – | – |
| 22,98 | 34500 | 260 | 39000 | 29000 | 11000 | 1100 | 39000 | 930 | 23000 | 1200 | – | – |
| 23,01 | – | – | – | – | 5900 | 200 | – | – | – | – | 4 | – |
| 23,08 | – | – | – | – | 10000 | 820 | – | – | – | – | – | 0,05 |
| 28,47 | 31250 | 260 | 30500 | 19000 | 13000 | 135 | – | – | – | – | – | 0,03 |
| 30,77 | 28000 | 230 | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – |
| 34,12 | 25750 | 180 | 28750 | 23000 | – | – | – | – | – | – | – | – |
| 39,25 | 20500 | 160 | 23000 | 11000 | 3800 | 460 | – | 160 | 19000 | 330 | – | – |
| Уровень диоксина у Виктора Ющенко более чем в 50 000 раз превышал средние его уровни в общей популяции. |
|---|
Для анализа производились заборы кала, плотных тканей (жировой ткани и кожи), крови, мочи и пота. Экстракция из всех образцов и их очистка производились при помощи различных растворителей, затем экстракты отдельно анализировались на предмет наличия метаболитов ТХДД. В связи с тем, что в результатах первых анализов наблюдалось повышение уровня только ТХДД, а не других 16-ти хлорированных родственных соединений, при последующих анализах определялась концентрация только ТХДД. Для идентификации и количественной оценки ТХДД и его возможных метаболитов в образцах использовалась газовая хроматография и масс-спектрометрия с высокой разрешающей способностью.
Результаты
Мы измеряли концентрации ТХДД в липидах сыворотки и в образцах подкожного жира, полученных у Виктора Ющенко, на протяжении 3-х лет. Кривые снижения концентрации ТХДД в липидах сыворотки и образцах подкожного жира оказались подобными, что подтверждает тот факт, что диоксин (ТХДД) находился в состоянии равновесия между липидами сыворотки и подкожным жиром.
Концентрации ТХДД в липидах на начальных и завершающих этапах проведения анализов составляли 66 000 пг/г и 38 000 пг/г соответственно. Общее количество ТХДД в организме на начальных и завершающих этапах проведения анализов составляло 990 мкг и 740 мкг соответственно. Количество ТХДД, выведенного из организма на протяжении данного времени, составляло 250 мкг.
| Концентрации диоксина в липидах на начальных и завершающих этапах проведения анализов составляли 66 000 пг/г и 38 000 пг/г соответственно. Количество диоксина, выведенного из организма Виктора Ющенко на протяжении данного времени, составляло 250 мкг. |
|---|
Обсуждение
Из 17 соединений ПХДД и ПХДФ, содержание которых определялось в крови Виктора Ющенко, только уровни ТХДД (диоксина) превышали таковые в общей популяции, что указывает на острую интоксикацию чистым ТХДД (диоксином). Виктор Ющенко является одним из двух человек, подвергшихся воздействию ТХДД в высокой дозе. Другим человеком является молодая женщина с острым центрофациальным воспалительным дерматозом, начавшимся осенью 1997 года после манифестации неспецифических умеренных желудочно-кишечных симптомов. Она прибыла в Медицинскую школу Венского университета в марте 1998 года. Содержание ТХДД в сыворотке крови данной пациентки составляло 144 000 пг/г липидной массы. Данная пациентка подверглась воздействию чистого ТХДД, попавшего в ее пищу, после употребления которой у нее развился острый желудочно-кишечный синдром.
Также нельзя не вспомнить о жертвах препарата «Оранж», распылявшегося над джунглями во время войны во Вьетнаме, индустриальные аварии (завод Икмеза в Италии, катастрофа в городе Юшо, Япония). Однако в упомянутых случаях жертвы подвергались воздействию смеси из химикатов.
Биологический период полусуществования ТХДД в основном зависит от его концентрации в тканях. К тому же у нашего пациента определенный период полусуществования ТХДД был значительно короче, чем 36–120 месяцев, как у лиц, подвергавшихся воздействию диоксина в средних дозах. Данные относительно других людей, подвергавшихся воздействию высоких уровней ТХДД, также свидетельствуют об обратной взаимосвязи между периодом полусуществования диоксина и его концентрацией в тканях.
Концентрации ТХДД в липидах сыворотки и в подкожном жире, зарегистрированные у нашего пациента, являлись подобными на протяжении 3 лет наблюдения. Наш набор из 9 анализов ТХДД и его метаболитов в 9 образцах жировой ткани и соответствующие уровни в крови (у того же пациента в различные промежутки времени) подтверждают находки предыдущих исследований — имеет место равновесие между двумя средами в организме человека.
Анализы образцов кожи, полученные от нашего пациента, засвидетельствовали, что индуцированные ТХДД поражения кожи содержат токсин в больших количествах. При этом мы установили, что ТХДД у нашего пациента выводился в основном с фекалиями.
Несмотря на то, что
ранее этого не проводилось, уровни
ТХДД и его метаболитов в тканях,
фекалиях и жидкостях организма
следует контролировать у пациента
с тяжелым отравлением диоксином,
поскольку именно данные показатели
позволяют оптимально спрогонозировать
период наблюдения и подобрать тактику
лечения. Отравление Виктора Ющенко диоксином
(ТХДД) трансформировалось из истории,
о которой сообщалось в новостях, в медицинскую
модель. Данная модель отравления ТХДД
указывает на то, что необходимо разработать
методы рутинного анализа метаболитов
ТХДД у человека, а основной целью исследований
проблемы отравления ТХДД должен быть
анализ факторов, причастных к метаболизму
данного токсина.
Сокращенное
изложение статьи
подготовил к.м.н. Владимир
Павлюк
| Образец | ОН-ТриХДД (пг/г мокрой массы) | ОН-ТХДД (пг/г мокрой массы) | |
|---|---|---|---|
| 11,00 | Кал | 810,0 | 390,0 |
| 23,00 | Кал | 610,0 | 160,0 |
| 28,50 | Кал | 110,0 | 47,0 |
| 39,25 | Кал | 33,0 | 16,0 |
| 9,75 | Подкожный жир | ≤ 15,0 | ≤ 10,0 |
| 17,50 | Подкожный жир | ≤ 9,3 | ≤ 9,3 |
| 15,52 | Кожа | ≤ 5,9 | ≤ 14,0 |
| 34,12 | Кожа | ≤ 3,2 | ≤ 8,0 |
| 39,25 | Кожа | ≤ 36,0 | ≤ 91,0 |
| 4,00 | Сыворотка крови | 12,0 | 8,8 |
| 6,50 | Сыворотка крови | 5,6 | 5,8 |
| 15,50 | Сыворотка крови | ≤ 2,1 | ≤ 2,1 |
| 23,00 | Сыворотка крови | ≤ 1,7 | ≤ 2,1 |
| 23,75 | Сыворотка крови | ≤ 2,9 | ≤ 3,3 |
| 28,50 | Сыворотка крови | ≤ 0,81 | ≤ 1,2 |
| 4,00 | Моча | 5,4 | 6,8 |
| 23,00 | Моча | 1,4 | 4,4 |
| 28,50 | Моча | 1,5 | 1,8 |
ОН-ТриХДД — 2,3,7-трихлоро-8-гидроксибензо-п-диоксин. ОН-ТХДД — 1,3,7,8-тетрахлоро-2-гидроксибензо-п-диоксин.
КОММЕНТАРИЙ К СТАТЬЕ
www.thelancet.com
рublished online August 5, 2009
Отравление Виктора Ющенко
Чтобы понять суть событий, описанных Oliver Sorg и соавт. в статье журнала Lancet об отравлении Виктора Ющенко, читатели должны осознавать ту роль, которую национальная идентичность играет в украинской политике. Будет ли будущее Украины связано с группой стран, которые тянутся к России, набирающей могущества, или же будущее направлено на Запад, возможно, в сторону расширяющегося Европейского Союза? Украина разделена географически, при этом большинство жителей восточной части страны, включая относительно небольшое количество этнических россиян, отдает преимущество интеграции с Россией, тогда как большинство украинцев, живущих на западе страны, отстаивает более крепкие связи с Европой.
Леонид Кравчук, в 1991 году ставший первым президентом Украины, только что провозгласившей независимость, пытался позиционировать свою страну где-то посредине, утверждая суверенитет Украины и в то же время разрывая определенные старые связи с Россией. Такое позиционирование переполнило чашу терпения многих жителей востока Украины, и на выборах президента в 1994 году Кравчук уступил должность президента Леониду Кучме, предвыборная кампания которого включала обязательства возобновить экономические связи с Россией.
К 2004 году Кучма отбыл два полных президентских срока, разрешенные конституцией, и должен был уйти с арены. К тому времени он уже полностью утратил популярность, к тому же его репутация была подмочена из-за подозрений в коррупции и появления магнитофонных записей разговоров, дававших все основания обвинить его в убийстве выдающегося украинского журналиста (4 года назад).
Изначально выборы были крайне противоречивыми. Сначала было 26 кандидатов, но только у двоих был реальный шанс достичь успеха. Виктор Янукович тогда был премьер-министром, и Кучма был заинтересован в его победе. Как представитель Партии регионов, представлявшей интересы Восточной Украины, он стоял на платформе укрепления связей с Россией. Его основным оппонентом стал Виктор Ющенко, который ранее, при Кучме, также на протяжении короткого времени был премьер-министром. Считается, что от него избавились силы, выступавшие противниками внедряемых им экономических реформ. Впоследствии он сформировал коалицию политических сил «Наша Украина», которая получила больше всего мест в парламенте в 2002 году, однако не смогла сформировать абсолютного большинства. На президентских выборах Ющенко выступал как независимый кандидат, пропагандируя комбинацию украинского национализма с укреплением связей с Европейским Союзом и вступлением в НАТО.
Предвыборная кампания Януковича получила преимущество, заручившись монопольной поддержкой всех средств массовой информации. Большинство телевизионных каналов контролировалось государством или олигархами, тогда как трансляция передач единственного небольшого телеканала, поддерживавшего Ющенко, регулярно блокировалась во многих частях страны. Кампания была чрезвычайно грязной, она включала даже обвинения в том, что Ющенко, отец которого был узником концлагеря Аушвиц, является нацистом. В противовес этому, Ющенко энергично осуществлял кампанию там, где он мог донести свои идеи непосредственно к украинцам. Кроме того, в его пользу сыграла крайняя неудовлетворенность народа действующим режимом президента Кучмы.
Первый тур выборов должен был состояться в конце октября, однако в начале сентября вскоре после обеда с представителями украинских спецслужб Ющенко тяжело заболел (у него появилась симптоматика острого панкреатита). Он был госпитализирован в клинику города Вена (Австрия), где наступило некоторое облегчение состояния. Его состояние характеризовалось целым рядом нетипичных симптомов, но причина оставалась загадкой и он вернулся к предвыборной кампании. Однако через 3 недели его состояние вновь ухудшилось, у него появилась сыпь, обезобразившая лицо. Британский токсиколог John Henry сделал предположение об отравлении диоксином, и вскоре после этого диагноз был подтвержден исследователями.
Ющенко снова вернулся к избирательной кампании, хотя и был все еще серьезно болен. Первый тур выборов не выявил победителя, поскольку каждый из двух основных кандидатов набрал практически по 40% голосов. Во втором туре в ноябре больше голосов набрал Янукович (49,4% в противовес 46,7%). Данные по региональному распределению голосов подтвердили, что страна четко разделилась на Восток и Запад. Однако очевидным был массовый обман избирателей (появление лишних бюллетеней в пользу Януковича, запугивание избирателей, фальсификация результатов голосования и тому подобное). Ситуация в Украине вскоре приобрела международное значение, Россия и некоторые соседние с ней страны поспешили поздравить Януковича с победой, тогда как Европейский Союз и США отказались признать результаты выборов. В Украине начались массовые демонстрации, большинство людей поддержало Ющенко. Термин «Оранжевая революция» происходит от цвета промоционных материалов Ющенко. Напряженная ситуация сохранялась до начала декабря, когда Верховный суд назначил повторное проведение второго тура. Выборы состоялись под пристальным контролем международных наблюдателей, Ющенко одержал убедительную победу.
Итак, кто же его отравил? Очевидными подозреваемыми являются представители спецслужб, присутствовавшие на обеде, после которого он внезапно заболел. Однако во время народных протестов спецслужбы в целом оказывали поддержку Ющенко и помогли предотвратить возможное кровопролитие. Не в пользу тех, кто ищет ответ на поставленный вопрос, свидетельствует тот факт, что у многих людей как в Украине, так и за ее пределами были мотивы для устранения Ющенко. Возможно, мы никогда так и не узнаем правду и, как отметил Sorg с соавторами, если бы Ющенко умер вскоре после отравления (а шансов для этого у него было более чем достаточно), мы, вероятно, никогда бы даже не узнали, что он был отравлен!
| Кто же отравил Виктора Ющенко? Возможно, мы никогда так и не узнаем правду и, как отметил Sorg с соавторами, если бы Ющенко умер вскоре после отравления (а шансов для этого у него было более чем достаточно), мы, вероятно, никогда бы даже не узнали, что он был отравлен! |
|---|
Препарат «Оранж»
Самолеты военно-воздушных
сил США разбрызгивают препарат
«Оранж» возле Сайгона вдоль границы
с Камбоджей (октябрь 1968 года). Препарат
«Оранж» (получил название от оранжевых
бочек, в которых он доставлялся) — это
гербицид и дефолиант, также содержавший
диоксин — токсин, которым был отравлен
Виктор Ющенко.
Комментарий перевел к. м. н. Владимир Павлюк
