МЕДИЦИНА, ЩО БАЗУЄТЬСЯ НА ДОКАЗАХ

ВЕДЕННЯ ЖІНОК ІЗ ДИСФУНКЦІЄЮ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ І В ПІСЛЯПОЛОГОВОМУ ПЕРІОДІ: ОФІЦІЙНІ НАСТАНОВИ ЕНДОКРИНОЛОГІЧНОГО ТОВАРИСТВА*

Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum:
An Endocrine Society Clinical Practice Guideline

*Закінчення. Початок у попередніх числах журналу

СЕКЦІЯ 6. НАДХОДЖЕННЯ ЙОДУ З ХАРЧУВАННЯМ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ

6.1. БАЗОВІ ДАНІ

Надходження йоду з харчуванням у жінок до вагітності. У 2001 році ВООЗ оприлюднила офіційні рекомендації ICCIDD (International Council for Control of Iodine Deficiency Disorders) та UNICEF (Дитячого фонду ООН) щодо запобігання розладам, спричиненим йододефіцитом, на підставі того, що дефіцит йоду в харчуванні на критичних стадіях вагітності та в ранньому дитинстві призводить до ураження мозку і внаслідок цього — до порушення розумового розвитку. Рекомендована норма споживання йоду для дорослих і дітей віком понад 12 років становить 150 мкг/добу. Хоча методів корекції вмісту йоду в дієті багато, найширше застосовують універсальне йодування солі, тобто додавання невеликої кількості йодиду (або йодату) калію до всієї солі, яку продають для споживання.

Надходження йоду з харчуванням під час вагітності. Під час вагітності обмін у щитоподібній залозі матері зазнає низки фізіологічних змін, унаслідок чого продукція тиреоїдних гормонів зростає приблизно на 50% порівняно з їх продукцією до вагітності. Для досягнення адекватного забезпечення йодом для утворення такої кількості гормонів вміст йоду в дієті треба збільшити вже з перших тижнів вагітності. Під час вагітності сироваткові рівні загальних Т4 і Т3 зростають водночас зі суттєвим підвищенням рівня TBG в результаті перманентної стимуляції естрадіолом. На ранніх термінах вагітності також зростає гломерулярна фільтрація, що призводить до зростання кліренсу йоду.

Раніше помилково вважали, що у здорових жінок щитоподібна залоза фізіологічно адаптується до вагітності без суттєвих змін її функції. Тепер погляд на це принципово змінився: вважають, що утворення тиреоїдних гормонів під час вагітності зростає приблизно на 50%. Швидке і виражене збільшення екстратиреоїдного пулу тироксину пояснює потребу адаптації утворення гормонів щитоподібної залози у першій половині вагітності для досягнення нового стану рівноваги і підтримки концентрацій вільного Т4 на належному рівні.

У жінок з достатнім споживанням йоду збільшення втрат йоду через нирки не має особливого значення, оскільки запаси йоду в щитоподібній залозі на час зачаття достатні і під час вагітності не змінюються. Ситуація принципово відрізняється у вагітних жінок з обмеженим або недостатнім споживанням йоду, про що виразно свідчить зменшена екскреція йоду з сечею при таких станах.

Дієтарний йододефіцит під час вагітності (навіть помірний або середньовиражений) призводить до гіпотироксинемії у матері, посиленої стимуляції щитоподібної залози через механізм зворотного зв’язку (підвищення рівня ТТГ) і, зрештою, до формування вола у матері і плоду. Якщо жінка починає отримувати потрібну кількість йоду з перших тижнів вагітності, утворенню вола можна запобігти.

6.2. ДОКАЗОВІ ДАНІ

Потреба в йоді під час вагітності. До вагітності жінки повинні отримувати достатню кількість йоду — 150 мкг/добу, щоб забезпечити адекватне депонування цього мікроелемента в щитоподібній залозі і створити достатній запас на випадок вагітності. У кількох популяційних дослідженнях 1990-х років засвідчено, що якщо споживання йоду до вагітності менше 100 мкг/добу, то вагітність часто ускладнюється розладами функції щитоподібної залози матері (зокрема гіпотироксинемією у матері), результатом чого є надмірна стимуляція щитоподібної залози жінки і формування вола як у матері, так і в плоду.

Рекомендовані норми споживання йоду під час вагітності було знову переглянуто Міжнародним комітетом експертів під егідою ВООЗ у 2005 році і досягнуто консенсусу, що дієтарна норма йоду для вагітних жінок і матерів, які годують грудьми, коливається між 200 і 300 мкг/добу, або в середньому 250 мкг/добу. Крім того, у кількох популяційних дослідженнях, виконаних між 1981 і 2002 роками, засвідчено, що суплементація йоду підтримує нормальну функцію щитоподібної залози і таким чином запобігає гіпотироксинемії та появі вола у матері й дитини.

Верхня безпечна межа для споживання йоду під час вагітності. Надмірне споживання йоду може призводити до захворювань. Крім того, треба виявляти тих осіб, у яких можуть розвинутися побічні ефекти надмірного надходження йоду в організм, зокрема пацієнтів з аутоімунними захворюваннями щитоподібної залози або автономною тиреоїдною тканиною. Оскільки нема достатніх доказів того, щоб встановити, “скільки йоду може бути занадто багато”, найраціональнішою рекомендацією є вказівка, що немає доведених переваг від споживання вагітною жінкою такої кількості йоду, яка більше ніж удвічі перевищує рекомендовану добову норму.

Надходження йоду під час годування грудьми. Під час годування грудьми продукція тиреоїдних гормонів і кліренс йоду нирками повертаються до звичайних показників, проте йод ефективно концентрується у молочних залозах. Оскільки з грудним молоком дитина отримує приблизно 100 мкг йоду на добу, матерям, які годують грудьми, рекомендують і надалі приймати по 250 мкг йоду на день.

Додаткове введення йоду в раціон під час вагітності. Загалом вважають, що чим швидше ввести в дієту додатковий йод під час вагітності (ідеально у першому триместрі), тим ліпша адаптація щитоподібної залози до вагітності. Для адекватної суплементації йоду в популяції треба брати до уваги рівень споживання у ній йоду, отже, застосовувати різні для цього способи. Треба розрізняти кілька епідеміологічних ситуацій. У країнах з довготривалими й успішними програмами суплементації йоду ризику йододефіцитних станів у вагітних немає, тому системне додавання до дієти йоду не є необхідним. Можна, проте, рекомендувати жінкам мультивітамінні препарати, які спеціально розроблені для вагітних і які містять йод, оскільки відомо, що навіть за адекватного споживання йоду в популяції у частини вагітних жінок все ж таки може виникнути дефіцит йоду в дієті. Жінки повинні бути поінформовані про необхідність звертати увагу на склад вітамінних препаратів, щоб переконатися, що кількість йоду, яка входить до їх складу, є достатньою. У країнах, де нема ефективної програми суплементації йоду, достатню кількість цього мікроелемента в раціоні вагітних жінок забезпечують призначенням додаткових препаратів цього мікроелемента. Такий підхід передбачає застосування пероральних препаратів йоду у формі йодиду калію (100–200 мкг/добу) або включення йодиду калію (125–150 мкг/добу) в мультивітамінні препарати для вагітних. Зрештою, у регіонах з відсутністю програми суплементації йоду і важкими соціально-економічними умовами рекомендують пероральне приймання йодованої олії якомога раніше від початку вагітності. Чотириста міліграмів йоду (400 мг) у дозі такої олії забезпечує потреби щитоподібної залози приблизно на рік.

Моніторинг адекватності споживання йоду. Найліпшим і єдиним параметром оцінки адекватності споживання йоду в популяції є визначення екскреції цього мікроелемента з сечею. За адекватності надходження йоду під час вагітності його екскреція становить 150–250 мкг/добу (або 100–200 мкг/літр з урахуванням того, що за добу утворюється в середньому 1,5 літра сечі). І все ж таки, хоча добова екскреція йоду є високоінформативним показником для оцінки споживання йоду в популяції, для оцінки споживання йоду в окремих осіб цей показник недостатньо надійний. Наприклад, у недавньому національному дослідження здоров’я у США (NHANES III) виявили, що, незважаючи на те, що медіана споживання йоду в популяції становить 150 мкг/добу, у 5–20% жінок дітородного віку і в 5–10% вагітних все ж таки може бути йододефіцит. Навіть якщо заходи для поліпшення надходження йоду в таких випадках недоцільні на рівні популяції, при консультуванні вагітних жінок доцільно рекомендувати додаткове вживання йоду.

Для оцінки адекватності надходження йоду в окремих осіб найінформативнішим параметром є кількість стабільного йоду, депонованого в щитоподібній залозі, що відповідає 10–20 мг йоду при його достатньому споживанні. Проте застосувати цей показник на практиці неможливо, тому для індивідуального обстеження вагітних жінок застосовують ті параметри, які чутливо реагують у випадках, коли вагітність настає на фоні йододефіциту. Недостатнє споживання йоду під час вагітності призводить до суттєвого зниження рівня вільного Т4, а також зростання рівня ТТГ, прогресуючого зростання рівня сироваткового TG, зростання загального молярного співвідношення Т3/Т4 і, зрештою, збільшення об’єму щитоподібної залози, що може призвести до утворення вола як у матері, та і в дитини.

6.3. РЕКОМЕНДАЦІЇ

6.3.1. Рекомендована добова доза дієтарного йоду для невагітних жінок становить 150 мкг. Під час вагітності і годування грудьми добове споживання йоду в жінки повинно збільшуватися в середньому до 250 мкг. USPSTF рекомендації рівня А, доказовість добра (GRADE 1|imgimgimgimg).

6.3.2. Надходження йоду в організм жінки під час вагітності та годування грудьми не повинно більш ніж удвічі перевищувати рекомендовану норму, тобто 500 мкг/добу. USPSTF рекомендації рівня І, доказовість слабка (imgimgimgimg).

6.3.3. Для оцінки адекватності споживання йоду в популяції визначають екскрецію цього мікроелемента з сечею, цей показник досліджують у репрезентативній когорті популяції. Ідеальна екскреція йоду з сечею — 150–250 мкг/добу. USPSTF рекомендації рівня А, доказовість добра (GRADE 1 imgimgimgimg).

6.3.4. Для забезпечення достатнього споживання йоду застосовують різні методи, залежно від рівня споживання йоду в популяції. Отже, розрізняють такі ситуації: 1) країни з йододефіцитом та/або добре налагодженою програмою суплементації йоду; 2) країни без добре налагодженої програми суплементації йоду, яка забезпечує лише часткову компенсацію йододефіциту; 3) віддалені території без налагодженої програми суплементації йоду та з важкими соціальними й економічними умовами. USPSTF рекомендації рівня А, доказовість добра (GRADE 1 |imgimgimgimg).

ЛІТЕРАТУРА

  1. Chaouki ML, Benmiloud M 1994 Prevention of iodine deficiency disorders by oral administration of lipiodol during pregnancy. Eur J Endocrinol 130:547–551.
  2. Delange F 2004 Optimal iodine nutrition during pregnancy, lactation and the neonatal period. Int J Endocrinol Metab 2:1–12.
  3. Glinoer D 2001 Pregnancy and iodine. Thyroid 11:471–481.
  4. Glinoer D, De Nayer P, Delange F, Lemone M, Toppet V, Spehl M, Grun JP, Kinthaert J, Lejeune B 1995 A randomized trial for the treatment of mild iodine deficiency during pregnancy: maternal and neonatal effects. J Clin Endocrinol Metab 80:258–269.
  5. Hollowell JG, Staehling NW, Hannon WH, Flanders DW, Gunter EW, Maberly GF, Braverman LE, Pino S, Miller DT, Garbe PL, DeLozier DM, Jackson RJ 1998 Iodine nutrition in the United States. Trends and public health implications: iodine excretion data from national health and nutrition examination surveys I and III (1971–1974 and 1988–1994). J Clin Endocrinol Metab 83:3401–3408.
  6. Liesenkötter KP, Göpel W, Bogner U, Stach B, Grüters A 1996 Earliest prevention of endemic goiter by iodine supplementation during pregnancy. Eur J Endocrinol 134:443–448
  7. Nohr, SB, Laurberg P 2000 Opposite variations in maternal and neonatal thyroid function induced by iodine supplementation during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 85:623–627.
  8. Pedersen KM, Laurberg P, Iversen E, Knudsen PR, Gregersen HE, Rasmussen OS, Larsen KR, Eriksen GM, Johannesen PL 1993 Amelioration of some pregnancy-associated variations in thyroid function induced by iodine supplementation. J Clin Endocrinol Metab 77:1078–1083.
  9. Romano R, Jannini EA, Pepe M, Grimaldi A, Olivieri M, Spennati P, Cappa F, D’Armiento M 1991 The effects of iodoprophylaxis on thyroid size during pregnancy. Amer J Obstet Gynecol 164:482–485.
  10. World Health Organization, Technical consultation of experts in Geneva in January 2005. The prevention and control of ID in pregnant and lactating women and in children under two years: recommendations of a WHO Technical Consultation. Public Health Nutr, in press, 2007.

СЕКЦІЯ 7. ПІСЛЯПОЛОГОВИЙ ТИРЕОЇДИТ

7.1. БАЗОВІ ДАНІ

Післяпологовий тиреоїдит — це поява гіпертиреозу, гіпотиреозу та/або гіпертиреозу, який змінюється гіпотиреозом, у перший рік після пологів у жінок, в яких не було симптоматики захворювань щитоподібної залози до вагітності. Вважають, що цей стан спричинений аутоімунним процесом, який призводить до виходу попередника тиреоїдних гормонів зі щитоподібної залози і характеризується практично нульовим захопленням йоду в активному періоді. Післяпологовий тиреоїдит трапляється майже винятково у жінок, в яких є антитиреоїдні антитіла.

7.2. ДОКАЗОВІ ДАНІ

7.2.1. Поширеність післяпологового тиреоїдиту

7.2.1.1. Поширеність післяпологового тиреоїдиту в загальній популяції

Згідно з літературними повідомленнями, поширеність післяпологового тиреоїдиту коливається від 1,1% у Таїланді до 21,1% у Канаді. Середня поширеність за даними проспективних досліджень, виконаних у регіонах з достатнім споживанням йоду, становить 7% (при тривалості спостереження для принаймні двох третин когорти не менше 5 місяців). Поширеність цього захворювання відрізняється в різних країнах: 5,5–6,5% у Японії, 3,3–8,7% у Європі, 5–16,7% у Великій Британії, 10,3% в Австралії та 14,6% у Бразилії. У США вона також коливається від найнижчої у штаті Вашингтон (3,3%) до 8,8% у міській зоні Нью-Йорка. Поширеність цього захворювання, виявлена у різних дослідженнях, залежить від часу першого обстеження та виконання сцинтиграфії. У деяких жінок, в яких діагностували післяпологовий тиреоїдит, раніше могла бути хвороба Хашімото або післяпологова хвороба Грейвса. Частота цього захворювання також залежить від спадковості, надходження йоду в організм та куріння.

7.2.1.2. Поширеність у жінок із цукровим діабетом 1 типу

Поширеність антитіл до тиреопероксидази у пацієнток з цукровим діабетом 1 типу (далі — діабетом), згідно the Familial Autoimmune and Diabetes Study, сягає 26,6%. Відповідно до цього поширеність післяпологового тиреоїдиту в жінок з діабетом вища, ніж у загальній популяції, і коливається у межах 18–25%. Gerstein проаналізував дані про 51 пацієнтку з діабетом в Онтаріо у перший тиждень після пологів і повторно через 3–6 місяців після народження дитини. На момент закінчення дослідження у ньому брали участь 40 пацієнток, із них у 9 був післяпологовий тиреоїдит. В іншому дослідженні, виконаному у штаті Нью-Йорк, було відібрано 41 жінку з діабетом при першому пренатальному візиті. Функцію щитоподібної залози (рівні тиреоїдних гормонів) досліджували проспективно через 6 тижнів і 3, 6, 9 і 12 місяців після пологів. Із 28 жінок, які брали участь у дослідженні до моменту його завершення, післяпологовий тиреоїдит розвинувся у 25%.

7.2.2. Предиктори післяпологового тиреоїдиту. Післяпологовий тиреоїдит спричинений імунологічними розладами під час вагітності і після пологів. Деякі з таких розладів можна виявити ще до появи дисфункції щитоподібної залози (а отже, до або під час вагітності). Серед таких предикторів найбільш інформативним є поява антитіл до тиреопероксидази (TPO-Ab). В одній із давніших публікацій (1982 рік) поширеність післяпологового тиреоїдиту оцінено як 5,5%. Автори виявили, що 89,1% пацієнток з післяпологовим тиреоїдитом були TPO-Ab-позитивними; з іншого боку, захворювання розвинулося у 40,3% жінок з наявністю таких антитіл. Для порівняння: у TPO-Ab-негативних пацієнток тиреоїдит розвинувся лише в 0,6% випадків, що вказує на виразну асоціацію між наявністю таких антитіл і розвитком захворювання. У жінок з TPO-Ab завжди спостерігали лімфоцитарну інфільтрацію щитоподібної залози, отже, в таких осіб був “субклінічний аутоімунний тиреоїдит”, який загострювався після пологів. У 40–60% жінок, у яких виявляли TPO-Ab в ранніх термінах вагітності, після пологів розвинулася дисфункція щитоподібної залози. Ризик післяпологової дисфункції щитоподібної залози у 10-100 разів нижчий порівняно з таким ризиком у жінок, в яких виявляють TPO-Ab.

7.2.3. Симптоматика післяпологового тиреоїдиту

7.2.3.1. Гіпертиреоїдні симптоми

Гіпертиреоїдна фаза післяпологового тиреоїдиту припадає на період від 1 до 6 місяців після пологів (як правило, 3 місяці) і зазвичай триває 1–2 місяці. У пацієнток з раніше діагностованою хворобою Грейвса також може бути післяпологовий тиреоїдит, проте силу такої асоціації не з’ясовано. Важливо диференціювати тиреотоксичну фазу післяпологового тиреоїдиту та хворобу Грейвса, яка з’являється de novo у післяпологовому періоді. З епідеміологічного погляду тиреотоксична фаза післяпологового тиреоїдиту трапляється у 20 разів частіше, ніж післяпологова хвороба Грейвса, а симптоматика тиреотоксичної фази післяпологового тиреоїдиту помірніша. Крім того, у жінок з хворобою Грейвса у 95% випадків виявляють антитіла до рецепторів ТТГ, а також тиреоїдині шуми (thyroid bruit) та екзофтальм. На відміну від хвороби Грейвса, післяпологовий тиреоїдит характеризується майже нульовим захопленням радіоактивного йоду.

У 20–30% пацієнток з післяпологовим тиреоїдитом є тільки симптоми гіпертиреозу. Втома, відчуття серцебиття, втрата ваги, непереносимість тепла, нервовість, тривога та дратівливість частіше трапляються у жінок з післяпологовим тиреоїдитом, ніж у еутиреоїдних жінок. Частота асимптомного гіпертиреозу серед пацієнток з післяпологовим тиреоїдитом становить приблизно 30%.

7.2.3.2. Гіпотиреоїдна симптоматика

Гіпотиреоїдна фаза післяпологового тиреоїдиту починається між 3 і 8 місяцями після пологів (звичайно через 6 місяців) і спричинена руйнуванням тиреоцитів через імунні деструктивні механізми. У жінок, в яких розвивається тільки гіпотиреоїдна фаза цього захворювання, симптоматика гіпотиреозу проявляється у 40–45% випадків, натомість у пацієнток, в яких гіпотиреоїдна фаза розвивається після гіпертиреоїдної, перебіг гіпотиреозу симптомний лише у 25–35% випадків. Гіпотиреоз розпочинається раніше, якщо його випереджала гіпертиреоїдна стадія. Гіпотиреоїдна фаза звичайно триває 4–6 місяців. Згідно з даними систематичних досліджень, найчастішими її симптомами є втома, неспроможність зосередити увагу, погіршення пам’яті й закрепи, можлива депресія.

7.2.4. Асоціація післяпологового тиреоїдиту з післяпологовою депресією. Поширеність післяпологової депресії у загальній популяції при застосуванні діагностичних критеріїв DSM-III-R становить близько 10%. У кількох дослідженнях вивчали можливий зв’язок між післяпологовою депресією та наявністю лише тиреоїдних антитіл, а також між депресією і дисфункцією щитоподібної залози при післяпологовому тиреоїдиті. Дані таких досліджень суперечливі.

Раціональним обґрунтуванням можливої асоціації між післяпологовим тиреоїдитом і післяпологовою депресією є те, що гіпотиреоз асоціюється з депресією, не пов’язаною з пологами, а також те, що гіпотиреоз знижує нейротрансмісію 5-гідрокситриптаміну, яка відновлюється при замісній терапії тиреоїдними гормонами. Патофізіологічна очевидність зв’язку між наявністю тиреоїдних антитіл і депресією менш зрозуміла. Висловлюють міркування, що цитокіни, які вивільняються під час аутоімунних реакцій, зокрема IL-1 та IL-6, можуть взаємодіяти з центральними нейротрансмітерами та ініціювати депресію.

У трьох дослідженнях вивчали асоціацію післяпологової депресії із суто наявністю антитиреоїдних антитіл, незалежно від дисфункції щитоподібної залози. У двох із них виявили статистично значущу асоціацію, в одному ні. Harris (дослідження виконане в Уельсі) проаналізував дані про 110 жінок з тиреоїдними антитілами і 132 жінки без таких антитіл, яких залучив у дослідження при терміні вагітності від 6 до 28 тижнів, і виконав подвійне сліпе порівняння психіатричного статусу цих жінок із застосуванням різних шкал для оцінки депресії та тривожності. Він виявив, що 47% жінок з антитиреоїдними антитілами (“випадки”) та 32% жінок без антитіл (“контролі”) мали прояви депресії, незалежно від дисфункції щитоподібної залози, а різниця була статистично значуща. Kuijpens виконав проспективне дослідження за участю 310 випадково відібраних жінок у 5 часових точках між 4 і 36 тижнями після пологів. Після виключення жінок, у яких була депресія до пологів, цей автор виявив, що наявність TPO-Ab у ранніх термінах вагітності асоціювалася з депресією лише через 4 і 12 тижнів після пологів зі співвідношенням шансів 2,8 (1,7–4,5). В іншому дослідженні, виконаному в Нідерландах, Pop et al. визначали наявність антимікросомальних антитіл у терміні вагітності 32 тижні у випадково відібраній популяції з 293 жінок. Порівняно з жінками, у яких такі антитіла були відсутні, у жінок з наявністю антитіл відносний ризик післяпологової депресії був в 1,7 разу вищий, хоча результати не були статистично значущі.

У 1991 Pop et al. дослідили 293 жінок під час вагітності та після пологів з метою виявлення післяпологової депресії та післяпологового тиреоїдиту. У 38% учасниць дослідження (8/21) з післяпологовим тиреоїдитом була також депресія, натомість у еутиреоїдній групі післяпологова депресія траплялася у 9,5% випадків (P = 0,02). Hayslip et al. спостерігали за 51 жінкою з антимікросомальними антитілами у штаті Вашингтон протягом щонайменше 6 місяців після пологів. У 34 учасниць (67%) розвинулася дисфункція щитоподібної залози, а розлади спроможності зосередити увагу, відчуття безпорадності й депресія виникали статистично значуще частіше в групі пацієнток з гіпотиреозом порівняно з пацієнтками з наявністю антитіл, але без гіпотиреозу. Lucas et al. проаналізували дані про 441 жінку (Іспанія) щодо поширеності післяпологової депресії і вивчили її зв’язок з післяпологовою дисфункцією щитоподібної залози, незалежно від наявності антитіл. У цьому негативному дослідженні автори виявили низьку поширеність післяпологової депресії, причому її асоціації з дисфункцією щитоподібної залози не було.

У найбільшому дослідженні, в якому застосували подвійно сліпу клінічну оцінку поширеності післяпологової депресії у жінок із самими лише тиреоїдними антитілами, з дисфункцією щитоподібної залози та з наявністю обох цих ознак, результати були негативні. Загалом, 749 австралійських жінок білої раси були обстежені із визначенням рівнів тиреоїдних гормонів та антитіл приблизно через 6 місяців після пологів. Усі учасниці отримали поштою питальник для діагностики депресії. Жінки, оцінка відповідей яких перевищувала певний бал, були обстежені при очному опитуванні із застосуванням кількох питальників. Ні жінки, ні ті працівники, які виконували опитування, не знали результатів лабораторних досліджень. Поширеність післяпологової дисфункції щитоподібної залози становила загалом 11,5%, при цьому в 70% жінок був або високий рівень ТТГ, або низький рівень Т4, натомість у 30% виявили знижений рівень ТТГ. TPO-Ab виявили у 64% учасниць групи з дисфункцією щитоподібної залози і у 5% жінок з нормальною її функцією. Поширеність післяпологової депресії протягом 6 місяців після пологів становила 9,4% і не мала зв’язку з післяпологовим тиреоїдитом, дисфункцією щитоподібної залози чи наявністю тиреоїдних антитіл.

Отже, дослідження не підтвердили стабільної асоціації між післяпологовою депресією та післяпологовим тиреоїдитом чи наявністю антитіл в еутиреоїдних жінок після пологів. Проте наявність позитивної асоціації в багатьох таких дослідженнях дає змогу припустити, що такий феномен справді існує у популяції жінок, яку дотепер ще не вдалося ідентифікувати.

7.2.5. Оптимальне лікування післяпологового тиреоїдиту. Контрольованих досліджень, в яких би оцінювали ефективність лікування післяпологового тиреоїдиту, немає. Stuckey et al. повідомили про результати опитування ендокринологів і лікарів загальної практики про те, при якому пороговому рівні ТТГ вони рекомендують розпочинати лікування тирокисном. В обох групах більшість респондентів вказали на рівень між 10 і 20. Stagnaro-Green et al. розробили алгоритм лікування післяпологового тиреоїдиту. У гіпертиреоїдній фазі рекомендують лікування пропранололом у пацієнток, які скаржаться на відчуття серцебиття, втому, непереносимість тепла та/або знервованість. Дозу пропранололу титрують до досягнення клінічного ефекту. Тривалість лікування звичайно не перевищує 2 місяців. Рішення щодо лікування гіпотиреоїдної фази післяпологового тиореоїдиту залежить як від його тяжкості, так і від планування наступної вагітності. Для жінок із безсимптомним перебігом гіпотиреозу, які не планують вагітності, і рівнями ТТГ у межах від 4 до 10 лікування необов’язкове, при цьому рекомендують повторне обстеження через 4–8 тижнів. Пацієнткам з рівнями ТТГ у таких же межах та симптомним перебігом захворювання, а також у тих, які планують наступну вагітність, треба рекомендувати лікування тироксином. Зрештою, усім жінкам, у яких рівень ТТГ перевищує 10, треба призначати тироксин.

7.2.6. Спостереження за пацієнтками з післяпологовим тиреоїдитом. Післяпологовий тиреоїдит типово транзиторний. При цьому більшість жінок повертається до еутиреоїдного статусу упродовж року після пологів. Проте навіть після одужання у таких пацієнток виявляють відхилення при ультрасонографії щитоподібної залози та/або персистування тесту з йодиду перхлоратом, що свідчить про персистування хронічного аутоімунного тиреоїдиту. Це пояснює, чому в невеликого відсотка жінок початкова гіпотиреоїдна фаза не завершується, натомість у 20–40% випадків розвивається тривалий гіпотиреоз. Отже, жінки з післяпологовим тиреоїдитом потребують тривалого спостереження, хоча предикторної моделі для виявлення перманентного гіпотиреозу поки що не розроблено.

Tachi et al. спостерігали за 44 японськими жінками з післяпологовим тиреоїдитом в анамнезі в середньому через 8,7 року після пологів. У 29% жінок розвинувся перманентний гіпотиреоз. Факторами ризику гіпотиреозу були високі титри TG-Ab та HLA-DRw9 і/або B51 генотип. Othman et al. спостерігали за 43 пацієнтками з післяпологовим тиреоїдитом упродовж 2–4 років після пологів, при цьому перманентний гіпертиреоз розвинувся у 23% жінок. Автори виявили, що факторами ризику цього ускладнення були високі титри антитіл та тяжкий перебіг початкової гіпотиреоїдної фази. Premawardhana et al. спостерігали за 48 жінками з антитілами до тиреопероксидази та післяпологовим тиреоїдитом, яких обстежували через 77–81 місяць після пологів. Субклінічний або клінічний гіпотиреоз виявили у 46% пацієнток. Автори повідомили, що предикторами перманентного гіпотиреозу були високі титри TPO-Ab та гіпоехогенність щитоподібної залози. Azizi спостерігав за 172 жінками, які перестали приймати тироксин (цей препарат вони застосовували упродовж у середньому 23 місяців для лікування післяпологового тиреоїдиту). Після відміни тироксину в 59% жінок, в яких початково був субклінічний післяпологовий гіпотиреоз, і у 64% жінок із симптомним післяпологовим гіпотиреозом розвинувся перманентний гіпотиреоз.

7.2.7. Суплементація селену в жінок із ризиком післяпологового тиреоїдиту. Negro et al. недавно опублікували результати свого проспективного, рандомізованого, плацебо-контрольованого дослідження. Когорті еутиреоїдних жінок, у яких виявляли тиреоїдні антитіла у першому триместрі вагітності (n = 85), призначали селен щоденно, натомість у контрольній групі пацієнтки приймали плацебо (n = 84). Частота післяпологового тиреоїдиту була значуще нижчою у групі жінок, які отримували селен (28,6% vs. 48,6%, P<0,01).

7.3. РЕКОМЕНДАЦІЇ

7.3.1. Для того, щоби рекомендувати скринінг усіх жінок для виявлення післяпологового тиреоїдиту, поки що нема достатніх підстав. USPSTF рекомендації рівня І, доказовість слабка (imgimgimgimg).

7.3.2. Жінкам, у яких виявляють антитіла до тиреопероксидази, треба рекомендувати визначення рівня ТТГ через 3 і 6 місяців після пологів. USPSTF рекомендації рівня А, доказовість добра (GRADE 1|imgimgimgimg).

7.3.3. Поширеність післяпологового тиреоїдиту в жінок із цукровим діабетом 1 типу утричі вища, ніж у популяції. Післяпологовий скринінг (визначення рівня ТТГ) рекомендується пацієнткам із цукровим діабетом через 3 і 6 місяців після пологів. USPSTF рекомендації рівня В, доказовість задовільна (GRADE 1|imgimgimgimg).

7.3.4. У жінок з післяпологовим тиреоїдитом в анамнезі суттєво зростає ризик перманентного первинного гіпотиреозу в період від 5 до 10 років після епізоду цього захворювання. Таким пацієнткам треба щорічно визначати рівень ТТГ. USPSTF рекомендації рівня А, доказовість добра (GRADE 1|imgimgimgimg).

7.3.5. Жінки з безсимптомним перебігом післяпологового тиреоїдиту, рівні ТТГ яких вищі від референтних, але не більші 10, і які не планують наступної вагітності, не обов‘язково потребують лікування, проте якщо лікування не розпочинають, потрібне повторне обстеження через 4–8 тижнів. При симптомному перебігу захворювання, а також при підвищенні рівня ТТГ понад 10, а також у тих пацієнток, які планують вагітність, треба розпочати лікування тироксином. USPSTF рекомендації рівня В, доказовість задовільна (GRADE 1|imgimgimgimg).

7.3.6. Для того, щоб довести асоціацію між післяпологовою депресією і післяпологовим тиреоїдитом чи наявністю антитиреоїдних антитіл (у жінок, в яких не виникає післяпологовий тиреоїдит), даних недостатньо. USPSTF рекомендації рівня І, доказовість слабка. Проте, враховуючи той факт, що гіпотиреоз є потенційно зворотною причиною депресії, жінкам з післяпологовою депресією рекомендується скринінг для виявлення гіпотиреозу і відповідне лікування. USPSTF рекомендації рівня В, доказовість задовільна (GRADE 2|imgimgimgimg).

ЛІТЕРАТУРА

  1. Alvarez-Marfany M, Roman SH, Drexler AJ, Robertson C, Stagnaro-Green A 1994 Long-term prospective study of postpartum thyroid dysfunction in women with insulin dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 79:10–16.
  2. Azizi F 2005 The occurrence of permanent thyroid failure in patients with subclinical postpartum thyroiditis. Eur J Endocrinol 153:367–371.
  3. Gerstein HC 1993 Incidence of postpartum thyroid dysfunction in patients with type 1 diabetes mellitus. Ann Intern Med 118:419–423.
  4. Kuijpens JL, De Hann-Meulman M, Vader HL, Pop VJ, Wiersinga WM, Drexhage HA 1998 Cell-mediated immunity and postpartum thyroid dysfunction: a possibility for the prediction of disease? J Clin Endocrinol Metab 83:1959–1966.
  5. Muller AF, Drexhage HA, Berghout A 2001 Postpartum thyroiditis and autoimmune thyroiditis in women of childbearing age: recent insights and consequences for antenatal and postnatal care. Endocr Rev 22:605–630.
  6. Othman S, Phillips DI, Parkes AB, Richards CJ, Harris B, Fung H, Darke C, John R, Hall R, Lazarus JH 1990 A long-term follow-up of postpartum thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf) 32:559–564.
  7. Premawardhana LD, Parkes AB, Ammari F, John R, Darke C, Adams H, Lazarus JH 2000 Postpartum thyroiditis and long-term thyroid status: prognostic influence of thyroid peroxidase antibodies and ultrasound echogenicity. J Clin Endocrinol Metab 85:71–75.
  8. Stagnaro-Green A 2002 Clinical review 152: postpartum thyroiditis. J Clin Endocrinol Metab 87:4042–4027.
  9. Tachi J, Amino N, Tamaki H, Aozasa M, Iwatani Y, Miyai K 1988 Long term follow-up and HLA association in patients with postpartum hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab 66:480–484.

СЕКЦІЯ 8. СКРИНІНГ ДЛЯ ВИЯВЛЕННЯ ДИСФУНКЦІЇ ЩИТОПОДІБНОЇ ЗАЛОЗИ ПІД ЧАС ВАГІТНОСТІ

8.1. БАЗОВІ ДАНІ

Множинні негативні ускладнення вагітності й післяпологового періоду, пов’язані з патологією щитоподібної залози, зумовили посилену увагу до скринінгу дисфункції щитоподібної залози в цей період життя жінки. Серед таких ускладнень — післяпологовий тиреоїдит, можлива асоціація відхилень рівнів тиреоїдних гормонів від норми і викиднів, зв’язок між наявністю тиреоїдних антитіл і викиднів у загальній популяції, можлива асоціація звичних викиднів і наявності тиреоїдних антитіл, а також певний зв’язок дисфункції щитоподібної залози у матері та інтелектуального розвитку дитини. Усе це обґрунтовує потенційні переваги такого скринінгу. Проте програма скринінгу передбачена в таких випадках, коли можна позитивно відповісти на такі питання:

  1. чи є поширеність захворювань щитоподібної залози під час вагітності/після пологів достатньо високою для того, щоб скринінг був потрібний?
  2. чи достатньо серйозні наслідки захворювань щитоподібної залози для вагітності/післяпологового періоду?
  3. чи є скринінгові дослідження надійними, недорогими, легкими у застосуванні й точними?
  4. чи доведено, що інтервенція безпечна й ефективна для зменшення негативних наслідків захворювань щитоподібної залози під час вагітності й після пологів?

8.2. ДОКАЗОВІ ДАНІ

Як уже було сказано у попередніх секціях цього звіту, поширеність захворювань щитоподібної залози достатня для того, щоби запровадити скринінгове обстеження, а саме визначення рівня ТТГ (і можливо, антитиреоїдних антитіл), оскільки негативний вплив на матір і плід при відхиленні цих показників від норми добре задокументовано. Хоч оптимального алгоритму скринінгу в перипологовому періоді ще не розроблено, аналіз співвідношення витрат і ефективності дасть змогу відповісти на це питання. Програма такого скринінгу, яка охоплюватиме 4,1 мільйона вагітних жінок у США щороку, почне діяти в тому випадку, якщо лікувальні стратегії виявляться безпечними, ефективними та економічно вигідними. Дотепер з’явилося лише одне повідомлення про проспективне інтервенційне дослідження на цю тему. У цьому дослідженні Negro et al. задокументували значуще зниження частоти спонтанних викиднів і передчасних пологів в еутиреоїдних жінок з антитілами, які отримували левотироксин. Але універсальний скринінг неможливо запровадити на основі даних одного лише дослідження. Великомасштабне рандомізоване дослідження the Controlled Antenatal Thyroid Study (CATS) нині лише триває, і його результати матимуть суттєвий вплив на формулювання подальших рекомендацій. Деякі члени нашого комітету вважають, що докази є достатніми для того, щоб запропонувати скринінг усіх жінок під час вагітності або до її настання, і в деяких регіонах це вже стало поширеною практикою.

На додаток до власних міркувань комітет попросив д-ра Віктора Монторі та його колег переглянути доступну літературу на цю тему. Вони переглянули понад 500 резюме і відібрали 56 публікацій для подальшого аналізу. Із них 21 публікацію було виключено з перегляду через відсутність інтервенційного компоненту дослідження. Решту 35 джерел також вилучили через відсутність відповідності раніше затвердженим критеріям (список усіх цих публікацій подаємо далі). Зрештою, група д-ра Монторі дійшла висновку, що досліджень, які могли б створити основу для обґрунтування чи заперечення скринінгу, немає.

Відсутність доказових даних, які б задокументували ефективність лікування, викликає розгубленість у клініцистів. Універсальний скринінг можна було б вважати передчасним, проте зв’язок дисфункції щитоподібної залози з несприятливими вислідами вагітності та ускладненнями післяпологового періоду неможливо проігнорувати. Отже, активний пошук випадків патології (aggressive case finding) у популяції високого ризику може бути відповідним рішенням, яке є компромісом між бездіяльністю та тотальним скринінгом у популяції. Прицільне скринінгове обстеження рекомендується жінкам із тих груп, як зазначено далі, у яких підвищена частота захворювань щитоподібної залози і в яких треба лікувати захворювання щитоподібної залози, якщо його виявлять. Прицільний скринінг треба застосувати також для жінок, у яких клінічний вислід асоціюється з гіпотиреозом, проте ефективність лікування в таких випадках ще не є доведеною (див. далі). Недавно Vaidya et al. повідомили про результати скринінгу, який передбачав визначення рівнів ТТГ, Т4, вільного Т4 та TPO-Ab у 1560 вагітних жінок із загальної популяції. Важливим результатом є те, що обмеження скринінгу лише жінками групи “високого ризику” на підставі сімейного анамнезу захворювань щитоподібної залози чи наявності іншої аутоімунної хвороби не дає можливості виявити 30% жінок із симптомним або субклінічним гіпотиреозом.

Далі наводимо показання для прицільного скринінгу на патологію щитоподібної залози під час вагітності. Частота патології щитоподібної залози в цих категоріях пацієнток висока і переваги від лікування очевидні:

  1. Жінки, у яких в анамнезі є гіпертиреоз або гіпотиреоз, післяпологовий тиреоїдит або хірургічне видалення частки щитоподібної залози.
  2. Жінки з захворюваннями щитоподібної залози в родині.
  3. Жінки з волом.
  4. Жінки з наявністю тиреоїдних антитіл (якщо про це відомо).
  5. Жінки зі скаргами або клінічними проявами, які вказують на можливість гіпо- або гіперфункції щитоподібної залози, зокрема анемією, підвищеним рівнем холестерину, гіпонатріємією.
  6. Жінки з цукровим діабетом 1 типу.
  7. Жінки з іншими аутоімунними розладами.
  8. Жінки з неплідністю, які повинні проходити скринінг на рівень ТТГ у рамках загальноприйнятого для них обстеження.
  9. Жінки, які перенесли променеву терапію голови або шиї.
  10. Жінки з передчасними пологами в анамнезі.

Треба зазначити, що цей перелік не містить категорії жінок із діагностованими захворюваннями щитоподібної залози, оскільки цілком зрозуміло, що вони проходитимуть потрібні обстеження.

Скринінгове обстеження можна рекомендувати також у наведених далі випадках, хоч ефективності лікування при цьому не встановлено:

  1. Жінки, у яких останні пологи були передчасними.
  2. Жінки зі звичними викиднями.

Комітет реально переглянув усі доступні дані та висновки консультантів. Ми погоджуємося з висновком, що рекомендувати універсальний скринінг поки що неможливо1, проте вважаємо, що скринінгове обстеження окремих груп пацієнток є виправданим, якщо взяти до уваги вагомий ризик для дитини та очікувану користь від лікування, а також очікуване зменшення випадків негативного висліду в результаті інтервенції.

1 У новіших дослідженнях підтвердили доцільність тотального скринінгу вагітних жінок для виявлення дисфункції щитоподібної залози. Зокрема, Dosiou et al. (2008) довели, що навіть без урахування потенційного впливу дисфункції щитоподібної залози на інтелект дитини тотальний скринінг з метою виявлення аутоімунних захворювань щитоподібної залози був економічно вигідний. Подібно до цього, у недавньому чеському дослідженні (Horacek et al., 2010), в якому порівнювали ефективність виявлення пацієнток з субклінічним гіпотиреозом та аутоімунним тиреоїдитом при тотальному скринінгу та прицільному пошуку таких випадків у пацієнток високого ризику, автори виявили, що при застосуванні критеріїв Ендокринологічного товариства не вдається виявити половини жінок з такою патологією (див.: Dosiou С, Sanders GD, Araki SS and Crapo LM. Screening pregnant women for autoimmune thyroid disease: a cost-effectiveness analysis. European Journal of Endocrinology, Vol 158, Issue 6, 841-851 та Horacek J, Spitalnikova S, Dlabalova B, Malirova E, Vizda J, Svilias I, Cepkova J, Mc Grath C, and Maly J. Universal screening detects two-times more thyroid disorders in early pregnancy than targeted high-risk case finding. Eur. J. Endocrinol., October 1, 2010; 163(4): 645–650).

Скринінгове обстеження полягає у визначенні рівня ТТГ до вагітності (якщо це можливо) та при першому пренатальному візиті. Якщо рівень ТТГ відхиляється від рекомендованих для терміну вагітності стандартів (див. Секцію 1), то треба виконати інші тиреоїдині тести. При субклінічному гіпертиреозі лікування не рекомендується.

Треба зазначити, що нині триває великомасштабне, подвійно сліпе дослідження "The Controlled Antenatal Thyroid Screening Study", ініційоване Лазарусом і колегами. Зразки сироватки крові беруть у жінок до 16 тижнів вагітності, при цьому половину сироватки досліджують негайно (рівні вільного Т4 та ТТГ), а половину заморожують до часу пологів. Жінкам з рівнем вільного Т4 нижче 2,5 перцентиля та/або рівнем ТТГ вище 97,5 перцентиля призначають левотироксин. Основним вислідом, який цікавить авторів дослідження, є розвиток дитини до 3-річного віку. Отримані дані повинні стати підставою для розробки раціонального підходу до скринінгових програм.

8.3. РЕКОМЕНДАЦІЇ

Хоч переваги універсального скринінгу на гіпотиреоз і не є достатньо обґрунтовані сучасними доказовими даними (Секція 1–7), ми рекомендуємо пошук випадків захворювання у групах жінок з високим ризиком дисфункції щитоподібної залози:

  1. Жінки, у яких в анамнезі є гіпертиреоз або гіпотиреоз, післяпологовий тиреоїдит або хірургічне видалення частки щитоподібної залози.
  2. Жінки з захворюваннями щитоподібної залози в родині.
  3. Жінки з волом.
  4. Жінки з наявністю тиреоїдних антитіл (якщо про це відомо).
  5. Жінки зі скаргами або клінічними проявами, які вказують на можливість гіпо- або гіперфункції щитоподібної залози, зокрема анемією, підвищеним рівнем холестерину, гіпонатріємією.
  6. Жінки з цукровим діабетом 1 типу.
  7. Жінки з іншими аутоімунними розладами.
  8. Жінки з неплідністю, які повинні проходити скринінг на рівень ТТГ у рамках загальноприйнятого для них обстеження.
  9. Жінки, які перенесли променеву терапію голови або шиї.
  10. Жінки з передчасними пологами в анамнезі.

USPSTF рекомендації рівня В, доказовість задовільна (GRADE 1|imgimgimgimg).

ПУБЛІКАЦІЇ, ОПРАЦЬОВАНІ MONTORI ТА КОЛЕГАМИ

  1. Lejeune B, Grun JP, de Nayer P, Servais G, Glinoer D 1993 Antithyroid antibodies underlying thyroid abnormalities and miscarriage or pregnancy induced hypertension. Br J Obstet Gynaecol 100:669–672.
  2. Jovanovic-Peterson L, Peterson CM 1988 De novo clinical hypothyroidism in pregnancies complicated by type I diabetes, subclinical hypothyroidism, and proteinuria: new syndrome. Am J Obstet Gynecol 159:442–446.
  3. Connolly KJ, Pharoah PO, Hetzel BS 1979 Fetal iodine deficiency and motor performance during childhood. Lancet 2:1149–1151.
  4. Alexander EK, Marqusee E, Lawrence J, Jarolim P, Fischer GA, Larsen R 2004 Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism. N Engl J Med 351:241–249.
  5. Mandel SJ, Larsen PR, Seely EW, Brent GA 1990 Increased need for thyroxine during pregnancy in women with primary hypothyroidism. N Engl J Med 323:91–96.
  6. Man EB, Brown JF, Serunian SA 1991 Maternal hypothyroxinemia: psychoneurological deficits of progeny. Ann Clin Lab Sci 21:227–239.
  7. Wing DA, Millar LK, Koonings PP, Montoro MN, Mestman JH 1994 A comparison of propylthiouracil vs. methimazole in the treatment of hyperthyroidism in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 170(1 Pt 1):90–95.
  8. Radetti G, Gentili L, Paganini C, Oberhofer R, Deluggi I, Delucca A 2000 Psychomotor and audiological assessment of infants born to mothers with subclinical thyroid dysfunction in early pregnancy. Minerva Pediatr 52:691–698.
  9. Chaouki ML, Benmiloud M 1994 Prevention of iodine deficiency disorders by oral administration of lipiodol during pregnancy. Eur J Endocrinol 130:547–551.
  10. Momotani N, Noh J, Oyanagi H, Ishikawa N, Ito K 1986 Antithyroid drug therapy for Graves’ disease during pregnancy: optimal regimen for fetal thyroid status. N Engl J Med 315:24–28.
  11. Kriplani A, Buckshee K, Bhargava VL, Takkar D, Ammini AC 1994 Maternal and perinatal outcome in thyrotoxicosis complicating pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 54:159–163.
  12. Ayromlooi J, Zervoudakis IA, Sadaghat A 1973 Thyrotoxicosis in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 117:818–823.
  13. Mujtaba Q, Burrow GN 1975 Treatment of hyperthyroidism in pregnancy with propylthiouracil and methimazole. Obstet Gynecol 46:282–286.
  14. Glinoer D, Nayer PD, Delange F, Lemone M, Toppet V, Spehi M, Grun J-P, Kinthaert J, Lejeune B 1995 A randomized trial for the treatment of mild iodine deficiency during pregnancy: maternal and neonatal effects. J Clin Endocrinol Metab 80:258–269.
  15. Momotani N, Noh JY, Ishikawa N, Ito K 1997 Effects of propylthiouracil and methimazole on fetal thyroid status in mothers with Graves’ hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 82:3633–3636.
  16. Chopra IJ, Baber K 2003 Treatment of primary hypothyroidism during pregnancy: is there an increase in thyroxine dose requirement in pregnancy. Metabolism 52:122–128.
  17. Vojvodic L, Sulovic V, Terzic M 1992 Course and outcome of pregnancy in patients with hypothyroidism. J Fetal Med 12:5–11.
  18. Momotani N, Ito K, Hamada N, Ban Y, Nishikawa Y, Mimura T 1984 Maternal hyperthyroidism and congenital malformation in the offspring. Clin Endocrinol (Oxf) 20:695–700.
  19. Montoro M, Collea JV, Frasier D, Mestman JH 1981 Successful outcome of pregnancy in women with hypothyroidism. Ann Intern Med 94:31–34.
  20. Davis LE, Leveno KJ, Cunningham FG 1988 Hypothyroidism complicating pregnancy. Obstet Gynecol 72:108–112.
  21. Liu H, Momotani N, Noh JY, Ishikawa N, Takebe K, Ito K 1994 Maternal hypothyroidism during early pregnancy and intellectual development of the progeny. Arch Intern Med 154:785–787.
  22. Wasserstrum N, Anania CA 1995 Perinatal consequences of maternal hypothyroidism in early pregnancy and inadequate replacement. Clin Endocrinol (Oxf) 42:353–358.
  23. Matsuura N, Konishi J, Fujieda K, Kasagi K, Iida Y, Hagisawa M, Fujimoto S, Fukushi M, Takasugi N 1988 TSH-receptor antibodies in mothers with Graves’ disease and outcome in their offspring. Lancet 1:14–17.
  24. Messer PM, Hauffa BP, Olbricht T, Benker G, Kotulla P, Reinwein D 1990 Antithyroid drug treatment of Graves’ disease in pregnancy: long-term effects on somatic growth, intellectual development and thyroid function of the offspring. Acta Endocrinol (Copenh) 123:311–316.
  25. Weeke J, Dybkjaer L, Granlie K, Eskjaer Jensen S, Kjaerulff E, Laurberg P, Magnusson B 1982 A longitudinal study of serum TS"H and total and free iodothyronines during normal pregnancy. Acta Endocrinol (Copenh) 101:531–537.
  26. Man EB, Serunian SA 1976 Thyroid function in human pregnancy: development or retardation of 7-year-old progeny of hypothyroxinemic women. Am J Obstet Gynecol 125:949–957.
  27. Pruyn SC, Phelan JP, Buchanan GC 1979 Long-term propranolol therapy in pregnancy: maternal and fetal outcome. Am J Obstet Gynecol 135:485–489.
  28. Pharoah PO, Buttfield IH, Hetzel BS 1971 Neurological damage to the fetus resulting from severe iodine deficiency during pregnancy. Lancet 1(7694):308–311.
  29. Eisenstein Z, Weiss M, Katz Y, Bank H 1992 Intellectual capacity of subjects exposed to methimazole or propylthiouracil in utero. Eur J Pediatr 151: 558–559.
  30. Pekonen F, Teramo K, Ikonen E, Osterlund K, Makinen T, Lamberg BA 1984 Women on thyroid hormone therapy: pregnancy course, fetal outcome and amniotic fluid thyroid hormone level. Obstet Gynecol 63:635–638.
  31. Mitsuda N, Tamaki H, Amino N, Hosono T, Miyai K, Tanizawa O 1992 Risk factors for developmental disorders in infants born to women with Graves disease. Obstet Gynecol 80:359–364.
  32. Smit BJ, Kok JH, Vulsma T, Briet JM, Boer K, Wiersinga WM 2000 Neurologic development of the newborn and young child in relation to maternal thyroid function. Acta Paediatr 89:291–295.
  33. Burrow GN 1964 Neonatal goiter after maternal propylthiouracil therapy. J Clin Endocrinol Metab 25:403–408.
  34. Greenman G, Gabrielson MO, Howards-Flanders J, Wessel MA 1962 Thyroid dysfunction in pregnancy: fetal loss and follow-up evaluation of surviving infants. N Engl J Med 267:426–431.
  35. Girling JC, Swiet M 1992 Thyroxine dosage during pregnancy in women with primary hypothyroidism. Brit J Obstet Gynaecol 99:368–370.

Перейти до змісту На початок Версія для друку